各類膽道感染因素與形成膽石癥關(guān)系的探討

郭敬，潘耀振

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽）

0 引言

目前，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，膽石癥發(fā)病率逐年上升，有研究顯示膽石癥與膽道感染關(guān)系密切，膽道感染患者中60%-70%患伴發(fā)有膽石癥[1]，其中常見的感染因素有細(xì)菌感染，病毒感染及寄生蟲感染等，本文就近年來對(duì)感染因素與膽結(jié)石形成關(guān)系的研究作一綜述。

1 細(xì)菌

通常情況下，正常人的膽道系統(tǒng)內(nèi)是不會(huì)受到細(xì)菌感染的，因?yàn)槟懼牧鲃?dòng)沖刷和Oddi 括約肌的舒縮功能可以抵御細(xì)菌的侵害，但是當(dāng)人體的正常防疫功能受損或者免疫力下降時(shí)，體內(nèi)一些菌群就會(huì)大量繁殖，通過膽道逆行感染或者淋巴、血液等循環(huán)進(jìn)入膽道系統(tǒng)，再憑借以下方式參與膽道結(jié)石的形成：①一些細(xì)菌代謝產(chǎn)物像多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物，對(duì)于膽汁中的膽固醇類物質(zhì)起凝聚和支撐作用，同時(shí)超氧化物歧化酶及細(xì)菌內(nèi)毒素能夠促進(jìn)膽囊上皮分泌糖蛋白物質(zhì)，加快膽結(jié)石的形成。②腸道細(xì)菌本身產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶，此酶在把直接膽紅素水解成間接膽紅素后，與鈣等金屬離子結(jié)合形成膽紅素結(jié)石。③一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2]證實(shí)，胃腸道菌群移位至膽道系統(tǒng)后，會(huì)激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，生成免疫因子，損傷膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的生成。還能夠通過調(diào)節(jié)胃腸道分泌纖維母細(xì)胞因子-15 及膽囊收縮素導(dǎo)致膽囊的收縮功能下降，導(dǎo)致膽結(jié)石形成。

在具體的感染菌群種類上，學(xué)者們也有詳細(xì)的研究，徐云紅、郝成飛等[3,4]對(duì)膽石癥患者膽汁中的病原菌進(jìn)行采集并分析，可得出病原菌主要來源于十二指腸，其中以革蘭陰性菌占優(yōu)勢(shì)地位，最常見為大腸埃希菌，其他依次為肺炎克雷伯桿菌，屎腸球菌，糞腸球菌及銅綠假單胞菌，因此可以看出膽道細(xì)菌感染的病原菌譜復(fù)雜，且不同地區(qū)細(xì)菌的耐藥率存在差異[5]，馮德宏[6]等的研究選用膽石病患者膽汁中的病原菌行藥敏實(shí)驗(yàn)，其中革蘭陽性菌對(duì)利奈唑胺100%敏感，對(duì)萬古霉素的敏感率也，較高，而對(duì)紅霉素、青霉素G 等敏感率較低；葡萄球菌屬對(duì)左氧氟沙星、腸球菌屬對(duì)慶大霉素的敏感度也較高；革蘭陰性菌僅對(duì)亞胺培南100%敏感，對(duì)阿米卡星的敏感度較高，對(duì)阿莫西林、環(huán)丙沙星、氨曲南、慶大霉素的敏感率很低；銅綠假單胞菌則對(duì)左氧氟沙星的敏感率較高，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)舒巴坦，的敏感率較高；從上可以看出不同的菌群對(duì)抗生素的敏感性差異較大，臨床上應(yīng)根據(jù)本地細(xì)菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)結(jié)果，合理選用抗菌藥物，在缺乏細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性避免應(yīng)用耐藥率較高的藥物，可選用糖肽類萬古霉素、亞胺培南、酶抑制劑+內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑等相對(duì)敏感性較高的抗菌藥物，對(duì)于重癥感染患者，可聯(lián)合用藥；同時(shí)為降低經(jīng)濟(jì)成本，也可選用阿卡米星等敏感度較高的藥物，但對(duì)體質(zhì)較弱的老年患者，由于氨基糖苷類藥物對(duì)腎臟有較大的毒副作用，應(yīng)予謹(jǐn)慎使用。而在得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏分析結(jié)果后，應(yīng)改用更有針對(duì)性的藥物，以避免傷害到體內(nèi)正常菌群，造成菌群失調(diào)，降低病原菌耐藥性，這種針對(duì)特定菌群及經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療對(duì)膽結(jié)石治療及預(yù)防復(fù)發(fā)非常有意義。

近年來，越來越多的學(xué)者開始重視HP 在膽石癥形成中的作用，Lee 等[7]在研究中證實(shí)，HP 在膽固醇結(jié)石形成中發(fā)揮了重要作用。HP 的代謝產(chǎn)物如多糖蛋白復(fù)合物及其他基質(zhì)對(duì)于膽固醇起凝聚和支架作用，同時(shí)還能產(chǎn)生磷脂酶，通過降解卵磷脂，形成軟脂酸鈣沉淀，又會(huì)吸附HP 停留在表面而分泌足夠的脂酶，促進(jìn)膽固醇成核，有利于膽固醇結(jié)石的形成。同時(shí)HP 還可以產(chǎn)生葡萄糖醛酸酶，使結(jié)合性膽紅素轉(zhuǎn)化為非結(jié)核性膽紅素，從而促進(jìn)膽紅素鈣結(jié)石形成[8]。同時(shí)，Gowda 等[9]報(bào)道HP 還可產(chǎn)生細(xì)胞空泡毒素，引起膽管上皮因空泡形成、變性、皺縮而導(dǎo)致壞死脫落，最終變成結(jié)石的成核因子。

2 病毒

流行病學(xué)調(diào)查顯示：感染乙肝病毒患者比未感染者有更高的膽石癥患病率[10]，具體原因可能有以下：（1）乙肝病毒可以在肝外組織復(fù)制、侵襲，既造成肝內(nèi)膽管炎癥，也造成肝外膽道系統(tǒng)和膽囊的損害，引發(fā)病毒性膽管炎、膽囊炎，膽道系統(tǒng)炎癥會(huì)使得膽泥形成過程加速。（2）乙肝病毒會(huì)使肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，釋放大量的β-葡萄糖醛酸苷酶 (β-G) 分泌至血液及膽囊中，β-G 將結(jié)合膽紅素水解成脂溶性未結(jié)合膽紅素，后者易與鈣形成膽紅素鈣而沉淀，進(jìn)而形成結(jié)石[11]。（3）慢性乙肝患者膽管上皮組織排泌大量粘液糖蛋白，為結(jié)石的成石核心提供了蛋白框架，從而誘發(fā)結(jié)石形成。（4）繼發(fā)細(xì)菌感染：肝病會(huì)降低體免疫機(jī)能，感染幾率增加，同時(shí)病毒的原發(fā)性破壞了局部粘膜屏障，為細(xì)菌繼發(fā)感染創(chuàng)造機(jī)會(huì)，同時(shí)肝病病人經(jīng)常伴發(fā)胃酸分泌減少，繼而引發(fā)十二指腸炎癥，十二指腸中繁殖的大量細(xì)菌逆行感染膽道系統(tǒng)；同時(shí)肝病患者的肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能減退，腸道中的細(xì)菌由此大量經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，再由膽汁排出，從而造成膽道感染。（5）乙肝病毒常常引起抗原抗體反應(yīng)，使得膽道系統(tǒng)中大量的免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致膽管內(nèi)皮系統(tǒng)損害，造成膽汁淤積，加速晶體析出膽。（6）乙肝型肝硬化合并脾功能亢進(jìn)時(shí)，脾臟中破壞大量的紅細(xì)胞，釋放大量的非結(jié)合膽紅素到膽汁中，也間接促進(jìn)了膽道結(jié)石的生成。同時(shí)還有報(bào)道稱，慢性乙型肝炎會(huì)降低體內(nèi)雌激素孕激素的滅活率，導(dǎo)致膽汁內(nèi)膽固醇含量明顯升高，引發(fā)膽固醇型結(jié)石。此外，還有研究表明HCV也可以在肝外器官中復(fù)制導(dǎo)致膽道免疫性損傷，因此HCV 感染也是膽石癥危險(xiǎn)因素之一[12,13]。因此，在臨床中我們對(duì)于乙肝、丙肝患者，要積極行護(hù)肝治療，以降低膽石病發(fā)病率。

3 寄生蟲

膽道蛔蟲及華支睪吸蟲感染與膽結(jié)石形成密切相關(guān)，而我國以華支睪吸蟲多見，它會(huì)使得膽管上皮細(xì)胞脫落、壞死、增生，引起膽管壁狹窄、增厚，加上膽汁淤積、膽管壁狹窄增厚，且肝吸蟲死蟲和蟲卵可作為結(jié)石的核心，這些因素都會(huì)促使結(jié)石生成[14]。所以在我國廣東、廣西等肝吸蟲病高發(fā)地區(qū)，應(yīng)該提高公眾對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，改變生吃淡水魚蝦的飲食習(xí)慣。

4 總結(jié)

綜上所述，各類膽道感染因素如大腸埃希菌、克雷伯桿菌、幽門螺旋桿菌、乙肝病毒及肝吸蟲病等，可通過復(fù)雜多樣的機(jī)理來導(dǎo)致膽石癥的發(fā)生，我們應(yīng)該對(duì)以上危險(xiǎn)因素有足夠的重視，并及時(shí)進(jìn)行對(duì)應(yīng)治療，才能更好的預(yù)防膽石癥的發(fā)生。