胎兒生長(zhǎng)受限的病因研究進(jìn)展

代夢(mèng)佳，王志梅

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），也稱宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是一種常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，2019 年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）在2013 年胎兒生長(zhǎng)受限指南的基礎(chǔ)上發(fā)布了臨時(shí)更新版，指南提出：胎兒生長(zhǎng)受限的診斷標(biāo)準(zhǔn)是估計(jì)胎兒體重（estimated fetal weight，EFW）小于對(duì)應(yīng)孕齡體重第10 百分位數(shù)[1]。FGR 在美國(guó)和歐洲的發(fā)生率為5%～15%，發(fā)展中國(guó)家的發(fā)生率為10%～55%，其中東南亞發(fā)生率最高，而我國(guó)的發(fā)生率接近發(fā)達(dá)國(guó)家[2]。FGR 是產(chǎn)科常見(jiàn)疾病之一，也是我國(guó)圍生兒死亡的主要原因之一。FGR 可以引起多種圍生兒不良妊娠結(jié)局，包括胎兒窘迫、低出生體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)等，且與多種遠(yuǎn)期或成年疾病相關(guān)，如代謝綜合征、心血管疾病。預(yù)防FGR 的發(fā)生對(duì)于提高人口素質(zhì)有重要意義，但引起FGR 的因素眾多，主要包括母體因素、胎兒因素及胎盤(pán)、臍帶因素，各種因素并不只以單一的形式存在[3].根據(jù)頭圍與腹圍的比例，F(xiàn)GR 分為均稱型和非均稱型。根據(jù)發(fā)生時(shí)間，F(xiàn)GR 分為早發(fā)型（≤34 周）和晚發(fā)型（＞34周）。早發(fā)型FGR 通常伴有臍動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈血流異常，與子癇前期相關(guān)，處理難點(diǎn)在于如何權(quán)衡早產(chǎn)與延長(zhǎng)孕周增加死胎、死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；而晚發(fā)型FGR 臍血流頻譜變化不如早發(fā)型FGR 明顯，容易被忽視，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生，管理重點(diǎn)在于嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和積極處理。全面了解胎兒生長(zhǎng)受限的病因有助于圍產(chǎn)期疾病的預(yù)防和治療，提高優(yōu)生指數(shù)[2]?，F(xiàn)我對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的病因最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 母體因素

胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育所需能量供應(yīng)來(lái)源于其母體，孕婦的一般情況、生活習(xí)慣，生存環(huán)境以及某些疾病都會(huì)導(dǎo)致FGR 的發(fā)生。

1.1 母體一般情況

研究表明年齡與產(chǎn)次均與FGR 相關(guān)聯(lián)，高齡初產(chǎn)婦女胎兒生長(zhǎng)遲緩和圍產(chǎn)兒死亡率顯著增加，且先兆子癇和 HELLP 綜合征在初產(chǎn)患者中明顯更常見(jiàn)[8]。母體營(yíng)養(yǎng)攝入不足易發(fā)生FGR，在孟加拉國(guó)農(nóng)村地區(qū)的研究中發(fā)現(xiàn)孕婦在孕晚期體重增加不足會(huì)大大增加宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）的風(fēng)險(xiǎn)，孕晚期體重增加不足被定義為4 千克或更少，而這往往與孕婦身材矮小，青春期懷孕，或社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下有關(guān)[4]。另外，母親攝入的葉酸和維生素 B12 水平與出生體重、頭圍和體重指數(shù)呈正相關(guān)，母體缺乏葉酸和維生素B12 可導(dǎo)致FGR，妊娠期缺乏維生素B12 及葉酸可能會(huì)引發(fā)高同型半胱氨酸血癥（HHcy），而胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育受限可能與血清同型半胱氨酸水平增高具有一定相關(guān)性[10]。

1.2 母體生活環(huán)境

在不同環(huán)境中生活的孕婦發(fā)生FGR 的風(fēng)險(xiǎn)也有差異，如高原地區(qū)的氧氣濃度較低，當(dāng)?shù)卦袐DFGR 的發(fā)生率隨之升高[3]。Viva 隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)生活在交通污染嚴(yán)重的地區(qū)（如空氣中含PM2.5、黑炭，全氟辛烷磺酸較多的地區(qū)），發(fā)生FGR 的發(fā)生率也相應(yīng)升高。Heather[12]等人研究表明原因可能是母體接觸污染的空氣影響胎兒發(fā)育的表觀遺傳過(guò)程，影響嬰兒DNA 甲基化。若妊娠期及孕期的生活工作環(huán)境暴露于重金屬物質(zhì)，則易發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩，胎兒由于體積小，細(xì)胞分裂速度快以及消除毒素的能力有限，極易受到毒素的侵害，并且妊娠期間發(fā)生的生理變化包括血漿容量，體內(nèi)脂肪，骨骼吸收和排泄均可能會(huì)影響毒物代謝動(dòng)力學(xué)和重金屬的毒理動(dòng)力學(xué)，孕婦血清中重金屬含量對(duì)胎兒出生體重的負(fù)面影響很大，尤其是鎘元素（Cd)[5]。

1.3 母親不良習(xí)慣

母親懷孕期間吸煙是許多不良妊娠結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素，尼古丁刺激神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，促進(jìn)子宮血管收縮進(jìn)而引起子宮缺氧，在懷孕期間吸煙的人更有可能發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限，低出生體重兒，神經(jīng)行為障礙和或其他并發(fā)癥[6]。飲酒也是高危因素之一，乙醇及其代謝產(chǎn)物可妨礙脂肪和脂溶性維生素的吸收，導(dǎo)致胎兒血漿和胎盤(pán)液中氨基酸生物利用度降低，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育障礙，母體酒精暴露顯著降低了胎兒的體重、身高、長(zhǎng)度、胸圍和腦重量，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[9]。

1.4 妊娠期合并的疾病

母體在妊娠期合并各種疾病均可能導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生。研究指出，妊娠合并心臟病與孕22 周之后出現(xiàn)的胎兒生長(zhǎng)受限關(guān)系密切，心臟病的各種類型之中，以房間隔缺損及法洛四聯(lián)癥最為危險(xiǎn)，若發(fā)生并發(fā)癥，尤其是出現(xiàn)心力衰竭和肺水腫，則更易出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限的不良結(jié)局[7]。貧血為妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒各組織器官生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；林彥娜[13]等人對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)分娩前患有貧血的產(chǎn)婦發(fā)生胎膜早破、產(chǎn)后出血、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒體重≤2500g 及Apgar 評(píng)分≤7 分等5 種不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。由于貧血孕婦不能滿足胎兒對(duì)氧的需求，血紅蛋白在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)氧的運(yùn)載。發(fā)生貧血后，由于血液運(yùn)載氧的能力降低，可導(dǎo)致孕婦抵抗力與機(jī)體耐受力下降，也可影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限或先天發(fā)育不足。妊娠期糖尿病也是重要病因之一，造成FGR 的病理基礎(chǔ)是由于胰島素分泌缺陷和不足，血糖升高，導(dǎo)致母體心血管慢性損傷和功能障礙，嚴(yán)重影響母胎間胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)循環(huán)交換，導(dǎo)致新生兒出生體質(zhì)量低。對(duì)于妊娠期高血壓產(chǎn)婦，尤其是患有子癇前期的患者而言，胎盤(pán)有纖維沉積及血管硬化的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致血栓癥狀出現(xiàn)。部分患者由于胎盤(pán)血管受到完全阻塞，在胎盤(pán)絨毛血管床方面較為缺少，從而使得胎盤(pán)絨毛呈現(xiàn)直徑短小、生長(zhǎng)不良及基底膜變厚等現(xiàn)象，最終造成胎盤(pán)梗死癥狀，從而減少對(duì)胎兒的供血供氧，直接導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢的不良結(jié)局[14]。除上述合并癥之外，任何在妊娠期間發(fā)生的疾病，包括風(fēng)濕免疫疾病，內(nèi)分泌疾病等均可能對(duì)胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)造成影響，值得重視。

1.5 母體藥物暴露

妊娠期母體攝入一些有致畸性或毒性的藥物可導(dǎo)致FGR 風(fēng)險(xiǎn)升高，抗癲癇藥物如苯妥英鈉、丙戊酸鈉，抗凝藥如華法林，細(xì)胞毒性藥物及抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺等可增加FGR 風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)致畸率較高[15]。

1.6 其他母體因素

母體存在先天性子宮畸形（如雙子宮，雙角子宮、子宮縱隔），均會(huì)使胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的空間受限，升高患FGR 的風(fēng)險(xiǎn)。母親患有子宮肌瘤，尤其是黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤，發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)肌瘤位置影響胎兒生長(zhǎng)空間時(shí)，會(huì)發(fā)生FGR[3]。

2 胎兒因素

胎兒自身因素也會(huì)導(dǎo)致其生長(zhǎng)受限，包括先天因素，宮內(nèi)感染等，造成嚴(yán)重后果。

2.1 胎兒染色體異常

基因控制著胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的全過(guò)程，先天性基因異常可直接導(dǎo)致胎兒出生時(shí)體質(zhì)量異常。劉鋒鋒[14]在研究中發(fā)現(xiàn)胎兒心臟或其他器官結(jié)構(gòu)發(fā)育異常如腹裂、先天性心臟病等都會(huì)增加FGR的發(fā)生，研究組中高達(dá)36%的腹裂兒為FGR 兒。姚妍怡[15]等人對(duì)74 例FGR 胎兒的研究指出，F(xiàn)GR 胎兒臍帶血染色體異常率為 5%～15%，其中包括染色體數(shù)目異常（13-三體、18-三體以及 21-三體）和染色體結(jié)構(gòu)異常，而均稱型FGR 與染色體異常更為密切。單基因病，如Cornelia de Lange 綜合征、Russell Silver 綜合征，則以孕期FGR 為其特征表現(xiàn)[16]。

2.2 宮內(nèi)感染

妊娠期多種微生物感染均與FGR 密切相關(guān)，如巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、人類微小病毒B19、乙型及丙型肝炎病毒、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、弓形蟲(chóng)、支原體、衣原體、瘧疾、梅毒以及B 族鏈球菌等。孕婦感染后，多數(shù)無(wú)特殊癥狀或有輕微癥狀，但有可能通過(guò)胎盤(pán)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重后果，引起流產(chǎn)、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、先天畸形等。若感染發(fā)生于胚胎期，病原體直接殺傷胚胎細(xì)胞，或抑制受感染細(xì)胞的有絲分裂致染色體變異，或在胚胎組織細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，干擾正常的組織器官發(fā)育，導(dǎo)致胎兒組織細(xì)胞溶解、破壞，引起胎兒生長(zhǎng)受限，妊娠晚期宮內(nèi)感染可導(dǎo)致嬰兒甚至幼兒期發(fā)生感染的臨床表現(xiàn)。同時(shí)各種微生物的感染可引發(fā)胎盤(pán)灶性或彌漫性絨毛膜炎及絨毛成熟障礙，胎盤(pán)血管內(nèi)皮受損，血栓形成，從而導(dǎo)致胎盤(pán)供血功能低下，導(dǎo)致FGR 的發(fā)生[17]。病原體中，常見(jiàn)且危害較大的為巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，日本的Tsuge Mitsuru[18]等人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，48 例FGR 患者中有1 例是先天性CMV 感染，在7 例FGR 患者的胎盤(pán)中檢測(cè)到了CMV 抗原。

3 胎盤(pán)、臍帶因素

在眾多導(dǎo)致FGR 的因素中，胎盤(pán)、臍帶因素是最主要的原因，這是因?yàn)樘ケP(pán)、臍帶功能不良影響胎兒氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分的供應(yīng)，從而影響母體及胎兒之間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終導(dǎo)致FGR發(fā)生。

3.1 胎盤(pán)因素

研究表明，胎盤(pán)重量與胎兒出生體重呈正相關(guān)，輪狀胎盤(pán)、副葉胎盤(pán)、胎盤(pán)過(guò)厚等異常狀態(tài)，以及雙胎中的胎盤(pán)份額不均、胎盤(pán)吻合血管等會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給不足，雙胎營(yíng)養(yǎng)供給不平衡。胎盤(pán)血管異?？墒棺訉m胎盤(pán)血流量及胎盤(pán)物質(zhì)交換面積減少，導(dǎo)致胎盤(pán)血供不足。目前分子機(jī)制研究比較熱門，孟新璐[19]研究指出胎盤(pán)血管的形成依賴促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）與血管生成抑制因子如可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（soluble vascular endothelialgrowth factor receptor-1，sVEGFR-1/sFlt1）、 可溶性內(nèi)皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）等之間復(fù)雜的相互協(xié)調(diào)而實(shí)現(xiàn)。各因子調(diào)節(jié)失衡會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)血管床形成異常，胎兒-胎盤(pán)循環(huán)阻力增加及胎兒血供減少，進(jìn)而影響胎兒發(fā)育。胎盤(pán)炎癥反應(yīng)與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩密切相關(guān)，Erel C T[20]等人研究指出妊娠合并FGR 的孕婦胎盤(pán)中凋亡細(xì)胞的比率顯著高于正常無(wú)并發(fā)癥妊娠。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致單胎子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的關(guān)鍵因素，正常妊娠時(shí)胎盤(pán)的氧化應(yīng)激與抗氧化系 統(tǒng)處于平衡狀態(tài)；當(dāng)受到缺血缺氧等有害刺激時(shí)兩者嚴(yán)重失衡，自由基過(guò)度積累造成核酸、蛋白、脂質(zhì)等分子及胎盤(pán)組織細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起多種妊娠期并發(fā)癥。缺氧誘導(dǎo) 因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF1α）在機(jī)體缺氧時(shí)表達(dá)增加，通過(guò)激活下游多種靶基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生一系列應(yīng)答反應(yīng)。關(guān)于單絨毛膜雙胎的研究中，選擇性生長(zhǎng)受限（sFGR）的小胎兒胎盤(pán)內(nèi)HIF1α 的含量顯著高于大胎兒，說(shuō)明其發(fā)生了明顯的缺血缺氧。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)sFGR 小胎兒胎盤(pán)內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷標(biāo)記物丙二醛（malondialdehyde，MDA）與DNA 氧化損傷標(biāo)記物8- 羥化脫氧鳥(niǎo)苷（8-hydroxyl deoxyguanosine，8-OHdG）含量明顯高于大胎兒胎盤(pán)，表明氧化應(yīng)激是導(dǎo)致胎盤(pán)功能受損的重要“兇手”，直接導(dǎo)致了FGR 發(fā)生[21]。

3.2 臍帶因素

臍帶是母胎營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換通道，且是唯一的通道，任何結(jié)構(gòu)及附著的異常均會(huì)產(chǎn)生不良影響。臍帶過(guò)長(zhǎng)、過(guò)短，帆狀、邊緣附著、臍帶真結(jié)、纏繞等異常，使FGR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。Novielli Chiara[22]研究表明，臍帶血中DNA 環(huán)甲基化水平升高可能導(dǎo)致臍靜脈O2 降低，導(dǎo)致胎兒胎盤(pán)功能不全，最終導(dǎo)致FGR。Kalafat[23]等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)單絨毛膜雙胎中存在臍帶帆狀附著時(shí)發(fā)生選擇性胎兒生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加8 倍。

4 結(jié)論

綜上所述，F(xiàn)GR 的發(fā)生是多方面因素共同作用的結(jié)果，我們可以對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行早期檢測(cè)，提高保健意識(shí)，針對(duì)不同病因進(jìn)行高危因素的篩查，提高FGR 的早期診斷率，為臨床治療提供幫助，為優(yōu)生工作做出貢獻(xiàn)。