泡型包蟲病易感性的研究現(xiàn)狀

劉彥，樊海寧，張靈強(qiáng)

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧）

0 引言

泡型包蟲病（AE）是一種感染率高、傳染性強(qiáng)、病情進(jìn)展緩慢的人畜共患性寄生蟲病，病灶生長具有惡性浸的特性[1]，有“蟲癌”之稱。該病大多數(shù)原發(fā)于肝臟，發(fā)展緩慢，但可以無限制的向周圍擴(kuò)散生長，常侵犯周圍器官，也可向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。泡型包蟲?。ˋE）患病早期，常常無特殊癥狀，多數(shù)患者就診時，病灶已經(jīng)侵蝕肝臟主要脈管系統(tǒng)，失去了根治性手術(shù)切除機(jī)會。我國包蟲病的防治工作目前已經(jīng)取得了一定的成績，但該病的防控仍不容樂觀，宿主自身的細(xì)胞因子水平和遺傳背景與人群的易感性也密切相關(guān)。

1 一般流行病學(xué)特征

泡型包蟲病的流行病學(xué)特征比較復(fù)雜，常常和多種因素息息相關(guān)，包括①環(huán)境氣候[2]（寒冷潮濕的環(huán)境有利于棘球蚴絳蟲蟲卵的存活）；②性別（女性的患病檢出率明顯高于男性，因?yàn)槟羺^(qū)女性承擔(dān)了大部分的家務(wù)勞動，較男性易造成自身感染）；③年齡（30～39 歲青壯年的患病率高于其他年齡段）；④民族（以畜牧業(yè)生產(chǎn)為主的藏族的患病檢出率也要明顯高于同一地區(qū)的其他民族）；⑤職業(yè)（犬作為包蟲病的主要傳染源，與其接觸最為頻繁的宗教人士患病檢出率遠(yuǎn)高于其他不同職業(yè)人群）；⑥文化程度（不同文化程度人群的生活習(xí)慣和健康意識有關(guān)）；⑦居住方式[3]（冬季定居夏季游牧人群患病率更高）；⑧其他（如家養(yǎng)狗的數(shù)量、時間、接觸程度等）。

2 細(xì)胞因子水平和AE 易感性

在包蟲病感染中，輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th）在機(jī)體的免疫機(jī)制和免疫平衡中發(fā)揮著極其重要的作用，同時對細(xì)胞免疫（Th1）和體液免疫（Th2）也有重要的調(diào)節(jié)作用，Th1 通常介導(dǎo)機(jī)體的保護(hù)性免疫力，而Th2 則與病理損害和感染激化有關(guān)，且二者之間有相互拮抗的作用[4]。包蟲感染機(jī)體后，會通過Th2 細(xì)胞免疫產(chǎn)生大量的IL-5 和IL-10，而在Th1 型細(xì)胞免疫中，IFN-α和IL-12 作為主要的啟動因子，而效應(yīng)細(xì)胞因子通常是IFN-γ和TNF-α，也有調(diào)查顯示IL-17 系列細(xì)胞因子也參與了包蟲感染機(jī)體過程中的炎癥反應(yīng)，IL-17A 參與了機(jī)體的保護(hù)，而IL-17F 的表達(dá)上調(diào)也有助于機(jī)體的自我保護(hù)[5]。另外，有研究表明，CD4+CD25+CD127low/Foxp3 Treg 細(xì)胞和泡型包蟲病感染過程中機(jī)體的免疫功能抑制有關(guān)[6]。

在大鼠動物實(shí)驗(yàn)中，絕大部分大鼠的免疫保護(hù)作用可以被IFN-γ 誘導(dǎo)，從而抑制包蟲的生長，影響細(xì)胞因子水平的改變，特別是減少IL-10 的分泌，而IL-10 是公認(rèn)的炎癥和免疫抑制因子，它可以抑制幾乎所有單核巨噬細(xì)胞特異性免疫的功能，同時增強(qiáng)這些細(xì)胞抑制，免疫耐受誘導(dǎo)和清道夫功能，所有這些都為包蟲的生長和存活提供了有利的條件[7]。IL-10 的免疫抑制作用主要與NO 的產(chǎn)生減少有關(guān)。NO 對多種寄生蟲均有抑制和殺傷作用[8]。有研究證明，對感染AE 的小鼠給予IFN-2a 可降低巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-10 的能力，并恢復(fù)其氧化代謝。有趣的是，經(jīng)IFN-2a 處理的小鼠中，75%沒有肝臟病變，50%完全保護(hù)，這表明IL-10 的產(chǎn)生是AE 的易感性決定因素[9]。PD-1 和PD-L1 的活性可以促進(jìn)IL-10和TGF-β 的分泌，這與抑制T 細(xì)胞效應(yīng)器功能有關(guān)[10]。Wang[11]等經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β 的高表達(dá)和細(xì)胞的免疫抑制正相關(guān)，推測出泡型包蟲感染過程中TGF-β 參與機(jī)體的免疫抑制。PD-1/PD-L1/PD-L2、CTLA-4 等，在機(jī)體的免疫機(jī)制中有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，通過負(fù)性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的活化和某些細(xì)胞因子的產(chǎn)生及對病原體的清道夫作用，促進(jìn)免疫耐受的形成達(dá)到免疫抑制的目的。

有的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL2（纖維蛋白2） 在抑制T 細(xì)胞免疫也發(fā)揮了重要的作用，在包蟲感染的小鼠肝臟的研究中，F(xiàn)GL2 的表達(dá)會增多，當(dāng)包蟲感染FGL2 缺失的小鼠時，包蟲的增殖速度受到抑制[12]。充分說明，F(xiàn)GL2 的出現(xiàn)對慢性包蟲感染的免疫調(diào)節(jié)起到了一個關(guān)鍵的作用。Doris Sturm 等[13]通過包蟲抗原刺激AE 患者外周血單核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)AE 患者血清中的IL-3，IL-4，尤其是IL-5 的mRNA 含量明顯增高。

3 遺傳背景和AE 易感性

人類白細(xì)胞抗原（HLA）是參與機(jī)體免疫應(yīng)答調(diào)控的重要分子，是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)產(chǎn)物，大量研究表明，HLA 和機(jī)體多種疾病的遺傳傾向密切相關(guān)。李富榮等[14]對甘肅漳縣地區(qū)AE 患者和正常人HLA-DRB1 基因多態(tài)性進(jìn)行群體調(diào)查，結(jié)果表明，該地區(qū)AE 患者HLA-DRB1*040x 基因頻率明顯高于正常人群，充分證明HLA-DRB1*040x 基因與AE 易感性正相關(guān)。該研究中還發(fā)現(xiàn)AE 患者HLA-DRB1*0701 基因頻率明顯低于正常人群的檢測結(jié)果，表明HLA-DRB1*0701 基因?qū)E感染具有抵抗性。高書峰等[15]研究發(fā)現(xiàn)青藏高原藏族人群兩型包蟲病患者外周血HLA-DRB1*04 等位基因頻率均明顯低于對照組，說明HLA-DRB1*04 等位基因和該地區(qū)人群兩型包蟲病的患病率負(fù)相關(guān)，可能是該地區(qū)兩型包蟲病的抗性基因。Shcherbakov AM 等[16]發(fā) 現(xiàn)HLA-A11 基 因 可 以 促 進(jìn) 肝 臟AE 的 發(fā) 展，而HLA-A9 則有抵抗作用。Eierman 等[17]研究發(fā)現(xiàn) HLA-DRB1*11基因和泡型包蟲病的患病率呈負(fù)相關(guān)，而HLA-DQB1*02 基因則和AE 病情進(jìn)展正相關(guān)。Gottstein 等[18]發(fā)現(xiàn)，在阿拉斯加的土著人群中，HLA-DRB1*0901、HLA-DRB1*1601、HLA-DRB1*02基因和AE 患病檢出率有明顯相關(guān)性。Aydinli 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-26、DRB1*015、DQB1*02，06，07 等位基因頻率和土耳其HAE 患者呈正相關(guān)。

Gadd45 基因?yàn)镈NA 損傷修復(fù)的重要相關(guān)基因家族之一，張傳山等[20]研究發(fā)現(xiàn)AE 患者肝臟病灶周圍組織Gadd45γ、p53 和p21 基因的分布頻率明顯較高，同時發(fā)現(xiàn)用AE 抗原刺激肝細(xì)胞后可使Gadd45、cyclinE、cyclinA、cyclinB 基因分布頻率增高，PCNA 基因頻率會隨著時間延長而上調(diào)。

Th 是免疫反應(yīng)中重要的調(diào)控/ 效應(yīng)細(xì)胞，可以由Th0 分為Th1 及Th2 型。T-bet 基因選擇性地表達(dá)于Th1 細(xì)胞，T-bet 基因特異性調(diào)控Th0 向Th1 分化，GATA-3 基因特異性調(diào)控Th0 向Th2 分化，在T-bet 基因缺失的情況下，Th0 會向Th2 分化，造成Th1 短缺。但張恒等[22]研究發(fā)現(xiàn)包蟲病灶肝組織中T-bet mRNA和GATA-3 mRNA 的表達(dá)不是負(fù)相關(guān)，而是呈正相關(guān)關(guān)系。

4 總結(jié)

泡型包蟲病作為一種寄生蟲性疾病，致病因素非常復(fù)雜，但是在相同的外因作用下，不同個體對疾病的易感性不同。關(guān)于該病的致病機(jī)制，國內(nèi)外已經(jīng)取得了非常大的研究進(jìn)展，但在基因?qū)用娴某晒€相對缺乏，而基因研究作為一個新的研究方向，優(yōu)勢顯著[23]，隨著免疫學(xué)技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，也會研制出更多的基因工程，實(shí)現(xiàn)對包蟲病的有效防治。