肥胖與高尿酸血癥相關(guān)性及肥胖合并高尿酸血癥的外科治療進(jìn)展

伊爾潘江·庫(kù)爾班 買買提·依斯熱依力 艾克拜爾·艾力

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，我國(guó)肥胖癥和高尿酸血癥(hyperuricemia，

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)引進(jìn)高層次人才天池百人計(jì)劃資助項(xiàng)目(201939)

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(伊爾潘江·庫(kù)爾班、艾克拜爾·艾力)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院普外微創(chuàng)研究所/微創(chuàng)、疝和腹壁外科(買買提·依斯熱依力、艾克拜爾·艾力)

通信作者:艾克拜爾·艾力，Email:1004784033@qq.com

HUA)的患病率逐年增高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。截至到2014年，全球成年人當(dāng)中，肥胖人群在男女中的比例分別為15%、11%，并且預(yù)計(jì)2030年前全球肥胖人群總數(shù)將上升至5.73億[1]。近年來,我國(guó)肥胖患病率亦逐漸上升，目前已超過29%[2]。肥胖及其導(dǎo)致的2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、脂肪肝、多囊卵巢綜合征等疾病對(duì)人們的身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響[3]。HUA是指尿酸(uric acid,UA)產(chǎn)生增多或排泄減少引起的以血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高為主的代謝性疾病。HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性血清尿酸≥420 μmol/L，女性血清尿酸≥360 μmol/L[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)HUA的患病率為8.4%，其中男性9.2%～10.6%，女性6.5%～7.5%，并且其有逐年上升的趨勢(shì)[5]。肥胖癥往往合并血尿酸水平增高，肥胖人群中HUA的發(fā)病率更高[6]。減重手術(shù)因其長(zhǎng)期有效的減重、對(duì)代謝綜合征的療效,以及對(duì)肥胖病人生活質(zhì)量的改善等優(yōu)勢(shì),越來越受到歡迎。

一、.肥胖與HUA互為因果

1.肥胖病人尿酸的合成增加：有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥是HUA獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[7]。肥胖體質(zhì)攝入的熱量過多，從而為嘌呤合成提供足夠的能量，導(dǎo)致尿酸合成增加[7]；肥胖病人內(nèi)臟脂肪面積相對(duì)較大，而內(nèi)臟脂肪具有較強(qiáng)的脂肪生成及脂解作用，內(nèi)臟脂肪過多的累積使流入門脈系統(tǒng)和肝臟的游離脂肪酸含量增加，進(jìn)而刺激脂肪酸合成，伴隨氧化型輔酶Ⅱ-還原型輔酶Ⅱ(NADP-NADPH)介導(dǎo)的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)進(jìn)行的從頭合成途徑功能亢進(jìn)，促使尿酸的產(chǎn)生增加[8]。

2.肥胖人群尿酸排泄減少：胰島素抵抗是腎臟血尿酸排泄減少的主要原因之一。有研究表明，肥胖癥可導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗會(huì)提高腎臟近曲小管細(xì)胞表面的Na+-H+泵活性，進(jìn)而增強(qiáng)尿液的重吸收作用，并且同時(shí)可導(dǎo)致水鈉潴留和尿液酸化[9]。尿液酸化可通過尿酸-陰離子交換體將更多的有機(jī)酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管，同時(shí)再將尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)回腎小管上皮細(xì)胞，從而提高尿酸重吸收水平、降低排泄。除此之外，也有研究者提出：內(nèi)臟脂肪成分具有代謝活性,它調(diào)節(jié)許多脂肪細(xì)胞因子,如瘦素和脂聯(lián)素等,這些細(xì)胞因子與胰島素抵抗水平密切相關(guān)[10]。而胰島素抵抗或高胰島素血癥會(huì)增加腎小管對(duì)UA和鈉的再吸收,從而減少尿中 UA 的排泄、導(dǎo)致HUA的發(fā)生[11-12]。

圖1 肥胖與高尿酸血癥之間的相互作用機(jī)制

3.尿酸可直接作用于脂肪細(xì)胞，從而引起脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)的發(fā)生：尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(urate anion transporter-1，URAT-l)是尿酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，而且在脂肪細(xì)胞中也有較高的表達(dá)。或許是因?yàn)閁RAT-l在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，尿酸能進(jìn)入脂肪細(xì)胞內(nèi)，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能障礙，增強(qiáng)脂肪組織的脂解作用與細(xì)胞因子的分泌，脂聯(lián)素分泌減少導(dǎo)致胰島素敏感性的降低[10]。巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。盡管尿酸本身可作為一種抗氧化劑，但其在肥胖狀態(tài)下則可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎?，并且參與了脂肪細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress，OS)。脂肪細(xì)胞中的OS是肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，因此HUA誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞中的OS在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用[7]。此外，脂代謝紊亂與尿酸代謝兩者之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性。體內(nèi)UA水平升高可導(dǎo)致脂蛋白酶活性下降，影響脂質(zhì)代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子的合成，從而影響脂肪細(xì)胞分布，使得體態(tài)發(fā)生改變，隨之帶來高血壓、2型糖尿病等相關(guān)合并癥的發(fā)生。見圖1。

二、黃嘌呤氧化酶活性在肥胖人群血尿酸水平中的作用

黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)將體內(nèi)黃嘌呤和次黃嘌呤氧化后生成尿酸，尿酸產(chǎn)生過多、腎臟尿酸排泄障礙或這兩個(gè)因素的綜合作用將導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生[13]。有研究表明，有多種因素可以調(diào)節(jié)XO活性，包括白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL6)、和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等[14]。也有學(xué)者認(rèn)為，瘦素、甘油三酯與XO活性有關(guān)。目前，一些炎癥生物標(biāo)志物與XO活性之間的獨(dú)立關(guān)系的結(jié)果并不一致。眾所周知，氧化應(yīng)激和炎癥的增加是肥胖狀態(tài)主要特征，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)疾病[15-20]。XO是黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase，XOD)的一種氧化劑形式，它將嘌呤堿基轉(zhuǎn)化為尿酸[21]。在正常生理?xiàng)l件下，XO主要以黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)的形式存在。在缺氧狀態(tài)下，當(dāng)抗氧化防御系統(tǒng)無(wú)法應(yīng)對(duì)自由基生成增加時(shí)，氧化應(yīng)激增加，XOD轉(zhuǎn)化為XO，這被認(rèn)為是循環(huán)中活性氧自由基釋放的主要來源[22]。這些過程可能解釋了炎癥狀態(tài)中XO活性的增加，如肥胖癥病人[23]。最近幾年的相關(guān)研究雖然樣本量較小，但都證實(shí)了肥胖對(duì)XO活性增加的影響[24]。內(nèi)臟脂肪組織具有明顯的促氧化和促炎作用，因此其抗氧化防御能力較低[25]。有研究報(bào)道，XO與猶如超氧化物歧化酶一類的抗氧化防御酶之間存在反向關(guān)聯(lián)，這亦進(jìn)一步驗(yàn)證了肥胖人群中XO活性增加的學(xué)說[26]。肥胖人群中XO活性的增加可導(dǎo)致血尿酸水平升高，這會(huì)引發(fā)肥胖易合并HUA這一現(xiàn)象。

三、肥胖合并高尿酸血癥的外科治療

肥胖病人為了避免或治療其合并癥，采取了多種措施。傳統(tǒng)的飲食控制和運(yùn)動(dòng)、甚至藥物保守治療，并不能有效地將體重降低到理想狀態(tài)，尤其是病態(tài)肥胖[27]。減重手術(shù)因長(zhǎng)期有效的減重,對(duì)代謝綜合征的療效,以及對(duì)肥胖病人生活質(zhì)量的改善等優(yōu)勢(shì),越來越受到歡迎[28]。腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)操作簡(jiǎn)便、生理結(jié)構(gòu)破壞少、安全性高，療效明顯，是減重外科最常用的手術(shù)方式。LSG除了能夠有效改善肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓病、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等外[29]，還能改善HUA和痛風(fēng)癥狀。有學(xué)者對(duì)接受了代謝手術(shù)治療的肥胖合并HUA病人進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，23.8%的病人在術(shù)前12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過痛風(fēng)癥狀，術(shù)后1個(gè)月和13個(gè)月的發(fā)作人數(shù)分別下降至17.5%和8.0%，此時(shí)病人的平均SUA水平也較術(shù)前明顯下降。減重代謝手術(shù)除對(duì)肥胖病人起到一定的減重作用外，對(duì)合并HUA病人痛風(fēng)癥狀的改善效果亦很明顯。還有一項(xiàng)針對(duì)接受代謝手術(shù)治療的肥胖病人進(jìn)行的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純肥胖癥病人，術(shù)前合并有HUA的肥胖癥病人術(shù)后6個(gè)月的平均SUA水平下降更為明顯，且此降幅為18%，該研究認(rèn)為這與甘油三酯水平的下降密切相關(guān)[30]。