探討Tim-3和PD-1/PD-L1在非小細胞肺癌中表達的意義

于少華 張易青

【摘要】中國惡性腫瘤排行榜中，肺癌無論發(fā)病率還是死亡率均高居榜首，而非小細胞肺癌（NSCLC）則占據(jù)85%的肺癌席位，根據(jù)組織學(xué)主要分為腺癌（40%）、鱗狀細胞癌（20～30%）和大細胞癌（10%）等亞型。早期非小細胞肺癌和一部分局部晚期患者，手術(shù)可能為最佳選擇，但是術(shù)后的復(fù)發(fā)率也是相當(dāng)驚人。近些年來，免疫治療有了很多突破，尤其是針對特定基因突變的治療更為明顯，但是NSCLC終末期患者很多會產(chǎn)生耐藥，腫瘤惡化不可避免。

【關(guān)鍵詞】免疫逃逸;Tim-3;NSCLC;PD-1/PD-L1

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.30..01

1 Tim-3的免疫逃逸機制

Tim-3首次在2002年被發(fā)現(xiàn)，是Tims基因家族成員之一，是一種新的免疫檢查點分子，表達于多種細胞，如巨噬細胞，Th1細胞等。半乳糖凝集素9（Galectin-9）是Tim-3位點的配體，在體內(nèi)，Galectin-9的主要作用是選擇性地減少干擾素一γ（IFN-γ）分泌和抑制自身免疫，而在體外，Galectin-9于Tim-3依賴的方式誘導(dǎo)細胞內(nèi)鈣外流和Thl細胞的死亡和聚集。Tim-3與配體Galectin-9結(jié)合后，給T細胞提供了一種負性刺激信號，下調(diào)了Thl/Tcl型細胞應(yīng)答，其在自身免疫和腫瘤免疫疾病中的作用正在越來越受到關(guān)注。

在免疫球蛋白超家族成員中，PD-1/PD-L1是著名的負性共刺激分子。PD-1分子在許多種類的細胞中表達，諸如樹突狀細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞等等，而PD-L1除了表達于B淋巴細胞、T淋巴細胞和內(nèi)皮細胞以外，也在乳腺癌、食管癌和非小細胞肺癌等多種腫瘤細胞中廣泛表達。PD-1與PD-L1結(jié)合后，使PD-1胞質(zhì)區(qū)中免疫受體酪氨酸抑制基序（ITSM）結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致SHP-2磷酸酶增加，從而引起Syk和磷脂酞肌醇3激酶（PI3K）等下游分子去磷酸化，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受抑制。淋巴細胞的增殖與活化、細胞因子釋放和輔助性T細胞分化等過程均被干擾或者抑制，也就是使機體呈現(xiàn)為免疫負調(diào)節(jié)狀態(tài)。而PD-1/PD-L1共刺激分子使得T細胞的免疫應(yīng)答受到負性調(diào)節(jié)，這種在腫瘤微環(huán)境中的負性調(diào)節(jié)作用，最終會導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。

2 非小細胞肺癌（NSCLC）的免疫治療

美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的專家組早在2016年即給出指南建議[1]：無絕對禁忌癥的前提下，存在轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的患者，無論是否為鱗狀細胞癌，優(yōu)先使用免疫檢查點抑制劑進行二線及后續(xù)治療，Nivolumab和pembrolizumab優(yōu)先使用，因為與多西他賽相比，他們有更好的治療反應(yīng)率，更長治療有效持續(xù)時長，并且可以改善總體生存率和減少不良事件的發(fā)生。其后，Atezolizumab也加入被推薦的行列。如今，非小細胞肺癌PD-L 1陽性的患者已經(jīng)獲準應(yīng)用Pembrolizumab進行一線治療[2]。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）在2017年舉行的臨床腫瘤進展年度報告中稱[3]：免疫檢查點抑制劑在2016年內(nèi)成功進行腫瘤免疫治療的臨床試驗非常多，已經(jīng)證實免疫檢查點抑制劑療法具有廣泛的抗癌譜，并且可以有效改善晚期難治性惡性腫瘤患者的生存預(yù)后。

3 小 結(jié)

免疫療法是一種創(chuàng)新的方法，通過阻斷免疫檢查點使T細胞恢復(fù)活力并增強抗腫瘤免疫力。NSCLC免疫療法的主要挑戰(zhàn)之一就是PD-1/PD-L1的免疫抑制劑單一療法的封鎖會使患者產(chǎn)生抗性，而Tim-3及其配體高度適合做為免疫療法的潛在靶標，因此，針對Tim-3的免疫抑制劑有望作為PD-1/PD-L1免疫抑制劑的替代治療，或者與其聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC的免疫治療中。

本文通過研究Tim-3和PD-1/PD-L1作為負性共刺激分子與臨床病理特征之間的聯(lián)系，并重點關(guān)注考慮將Tim-3作為免疫調(diào)節(jié)的潛在靶標應(yīng)用在NSCLC免疫治療中，聯(lián)合阻斷Tim-3、PD1/PD-L1有望成為NSCLC治療的新途徑，該研究旨在為臨床的聯(lián)合免疫治療或者替代治療提供理論支持。

參考文獻

[1] Rangachari M，Zhu C，Sakuishi K，et al.Bata promotes T cell responses andautoimmunity by repressing Tim-3-mediated cell death and exhaustion [J].Nat Med， 2012，18（9）：1394-1400.

[2] Sabatos CA， Chakravarti S， Cha E， et al. Interaction of Tim-3 and Tim-3 ligand regulates T helper type 1 responses and induction of peripheral tolerance [J].Nat Immunol，2003，4（11）：1102-1110.

[3] Jiang X，Yu J，Shi Q，et al.Tim-3 promotes intestinal homeostasis in DSS colitis by inhibiting M1 polarization of macrophages[J].Clin Immunol，2015，160（2）：328-335.