Heiner綜合征2例報告并文獻復習

酈琳琳 王 全 趙德育 劉 峰 黃 霞

南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸科 （江蘇南京 210008）

Heiner綜合征（Heiner syndrome，HS）于1962年首次報道[1]，是一種非常罕見但可逆的由牛奶蛋白過敏（cow's milk protein allergy，CMPA）導致的嬰幼兒慢性肺部疾病[2]。其特點是反復出現的呼吸道癥狀、發(fā)熱、貧血和發(fā)育不良等，部分患兒還有厭食、嘔吐、腹瀉、腹痛和血便等胃腸道癥狀以及較為罕見的肝脾腫大或非特異性淋巴結病等全身癥狀[3]，胸片上有類似肺炎的浸潤影，抗生素治療無效。從飲食中去除牛奶后，上述癥狀可以逆轉。由于其臨床表現不典型而常常被延誤診斷或漏診。目前國外有少量病例報道，而國內文獻僅2010年1例病例報告，2014年1例會議報道。本文報告2例 HS病例，并復習國內外公開發(fā)表的確診病例資料，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識，減少誤診和漏診。

1 臨床資料

例1，男，1個月8天。因發(fā)熱1天收入南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，無驚厥，伴少許咳嗽、吐沫、氣促，無鼻塞流涕，無嘔血、便血，進食無異常。患兒系G5P2，足月剖宮產，出生體質量3.05 kg，出生后即因“新生兒胎糞吸入性肺炎，新生兒敗血癥，中毒性腸麻痹，新生兒化膿性腦膜炎，先天性心臟?。簞用}導管未閉、房間隔缺損，肺動脈高壓”在我院住院治療1個月。出生后一直配方奶喂養(yǎng)，新生兒住院期間血紅蛋白（Hb）110 g/L左右。父母親體健，無家族過敏史。體格檢查：體溫37.7℃，脈搏156次/min，呼吸45次/min，體質量3.9 kg。神志清，精神反應可，面色蒼白，唇無發(fā)紺，皮膚黏膜蒼白，無皮疹及皮下出血，淺表淋巴結無腫大；前囟平軟，咽部充血，頸軟，無吸凹征，雙肺呼吸音對稱，可聞及中細濕啰音；心律齊，心音有力，心前區(qū)可聞及2/6級收縮期吹風樣雜音；腹軟，肝脾無腫大，未觸及包塊；神經系統檢查無異常。實驗室檢查：入院當天血常規(guī)白細胞計數（WBC）及中性粒細胞比例無異常，嗜酸粒細胞6.2%，Hb 63 g/L，血小板（PLT）270×109/L，C反應蛋白（CRP）104 mg/L；尿及大便常規(guī)無異常，隱血（-）；凝血功能無異常；病原學檢查陰性；IgM 1.84 g/L，IgG、IgA、C3、C4無異常；細胞免疫無異常；自身抗體陰性；胃液查含鐵血黃素細胞3次中1次陽性，痰液檢查含鐵血黃素細胞3次均陰性。胸片示兩肺紋理增多，少許絮狀模糊影。胸部CT示兩肺片絮影（圖1A）。腹部B超無異常。入院診斷：支氣管肺炎，中度貧血，肺泡出血癥？先天性心臟病。入院后給予拉氧頭孢抗感染及止血治療，患兒體溫很快降至正常，但仍有咳嗽。復查血常規(guī)，CRP逐漸降至正常，Hb波動在70～79 g/L，嗜酸粒細胞比例逐漸增高達10%左右。胸部增強CT示房間隔缺損，室間隔可疑缺損，輕度肺動脈高壓；兩肺病變與胸部CT相仿。骨髓細胞學檢查無異常。行纖維支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液含鐵血黃素細胞陽性，嗜酸粒細胞比例無異常。血過敏原檢測陰性，總血IgE＜100 IU/mL。因患兒發(fā)熱1天后即出現Hb明顯下降及肺部片絮影，抗感染后CRP明顯下降但Hb無明顯上升，無其他部位出血及血液系統疾病，考慮患兒肺泡出血癥。結合出生后一直配方奶喂養(yǎng)，考慮HS可能。換用氨基酸配方乳喂養(yǎng)1周后，患兒咳嗽基本消失，復查Hb 99 g/L，予出院。出院診斷：HS。繼續(xù)氨基酸配方乳喂養(yǎng)至滿6月齡，Hb在110 g/L左右。出院1個月復查胸部CT與前相仿（圖1B），4個月胸片基本正常（圖1C）。6月齡之后，患兒逐漸過渡為深度水解配方和適度水解配方乳喂養(yǎng)。目前2歲，普通配方奶喂養(yǎng)中，Hb在正常范圍，生長發(fā)育無異常?；純河?月齡及7月齡分別有喘息發(fā)作1次。

例2，男，4個月14天，因反復咳嗽喘息2月余，加重伴氣促1天收入院?；純喝朐呵?個月因反復咳嗽診斷“肺炎”，2次入住當地醫(yī)院治療，均好轉出院。入院前1個月再次發(fā)熱伴咳嗽，經抗感染治療無效轉入重癥監(jiān)護病房，擬診“重癥肺炎，心功能不全，新生兒肺發(fā)育不良，巨細胞病毒感染”。予吸氧，抗感染（包括抗巨細胞病毒治療）、丙種球蛋白支持等治療。治療期間患兒Hb持續(xù)在64～74 g/L，予紅細胞混懸液糾正貧血，1個月后病情好轉出院，但不能離氧。住院期間因患兒體質量不增，反復呼吸道感染行Trio全外顯子組測序未發(fā)現功能缺陷基因。血、尿篩查未發(fā)現遺傳代謝病。本次入院前1天患兒再次發(fā)熱、咳嗽、氣促?；純合礕2P1，孕36+6周因“臍血流異?！逼蕦m產，出生體質量1.8 kg，出生后即予普通配方奶喂養(yǎng)，未添加輔食。生后3天即因嘔吐淡紅色液體1次就診，診斷為“新生兒感染，新生兒肺發(fā)育不良，新生兒消化道出血，貧血，卵圓孔未閉”，治療30余天病情好轉出院。本次入院體格檢查：體溫37.5℃，脈搏158次/min，呼吸43次/min，體質量4 kg；神志清，精神反應可，面色蒼白，口唇不紺，皮膚黏膜蒼白，無皮疹及皮下出血，淺表淋巴結無腫大；前囟平軟，咽部充血，頸軟，三凹征陽性，雙肺呼吸音對稱，可聞及喘鳴音及中細濕啰音；心腹無異常；神經系統檢查無異常。實驗室檢查：入院第2天血WBC 15.64×109/L，淋巴細胞0.46，中性粒細胞0.34，嗜酸粒細胞0.7%，Hb 77 g/L，PLT 392×109/L，CRP 17 mg/L；尿及大便常規(guī)無異常，隱血（-）；凝血功能無異常；IgM 0.658 g/L，IgG、IgA、C3、C4無異常；細胞免疫無異常。痰液檢查含鐵血黃素細胞3次均陽性。胸部CT示兩肺彌漫性病變（圖2A）。行纖維支氣管鏡檢，鏡下可見氣道黏膜炎癥性病變；肺泡灌洗液病原微生物基因檢測示肺炎鏈球菌，未檢出其他病原；肺泡灌洗液檢查含鐵血黃素細胞陽性。骨髓細胞學檢查無異常。入院診斷：重癥肺炎，支氣管肺發(fā)育不良，肺泡出血癥，中度貧血。入院后給予拉氧頭孢抗感染及甲基潑尼松龍等抗炎平喘治療，患兒咳嗽喘息好轉不明顯。肺泡灌洗液病原基因檢測提示肺炎鏈球菌后，改美羅培南聯合利奈唑胺抗感染、丙種球蛋白支持治療，病情好轉但仍有咳喘癥狀和肺部啰音。復查血常規(guī)，Hb波動在72～82 g/L，嗜酸粒細胞計數無異常。復查胸部CT（圖2B）較之前無明顯改變。血過敏原檢測陰性，總IgE＜100 IU/ mL?；純撼錾笠恢迸浞侥涛桂B(yǎng)，換用氨基酸配方喂養(yǎng)1周后咳嗽氣促好轉，缺氧有改善，復查Hb 90 g/L出院。出院補充診斷：HS?；純喊被崤浞轿桂B(yǎng)1.5個月左右可以離氧，目前已氨基酸配方喂養(yǎng)6個月，Hb穩(wěn)定在112～118 g/L。出院3個月門診復查胸部CT提示較前明顯好轉（圖2C）。

圖1 例1患兒胸部影像學表現

2 討論

一直以來HS被認為是特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）的變異型之一，直到2016年Park[4]借鑒Krause等[5]的歸類方法重新分類兒童彌漫性肺泡出血癥（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）病因，將HS與IPH并列分類為非免疫介導相關的DAH。分別以“Heiner syndrome”及“Heiner綜合征”為檢索詞，截止至2020年2月，在PubMed數據庫檢索到國外病例26例，國內病例1例；在萬方數據庫檢索到國內病例2例，其中1例為會議報告僅有摘要。經剔除1例會議報告病例，1例非英語文獻病例，最終篩選獲得27例，加上本次報道2例，共計29例患兒進行臨床特點分析。

29例患兒中，男14例、女8例，7例性別未標明。起病年齡3天～10個月，中位數1個月；診斷年齡1～48個月，中位數12個月。確診耗時12.5個月，最長1例用時近2年。患兒首診原因為咳嗽或反復咳嗽23例，生長發(fā)育遲緩1例，咯血3例，嘔血1例，便血1例。29例患兒均有慢性或反復性肺部病變，其中13例患兒進行血清牛奶沉淀素（milk precipitins）篩查最終確定診斷。

HS通常在1歲以前出現癥狀，可以一直持續(xù)到5歲，由于其癥狀和表現與呼吸系統疾病相似，因此診斷困難。本組29例患兒，呼吸道癥狀為咳嗽29例、喘息19例、氣促13例、咯血8例；全身癥狀為貧血21例、生長遲緩19例、反復發(fā)熱18例、鼻炎16例、腹瀉13例、嘔吐10例、嘔血3例、便血1例、濕疹或蕁麻疹3例、鼻咽部梗阻3例；肺部體征濕啰音23例、喘鳴音19例[1-2,6-12]。因為HS患兒反復發(fā)熱、反復呼吸道感染，臨床醫(yī)師更容易想到免疫缺陷病。本組患兒中，28例行免疫功能檢測，國外部分病例行汗液試驗除外囊性纖維化，均無明顯異常發(fā)現。

HS最常見的是肺部病變，部分有肺部出血，因此若臨床有咯血癥狀對診斷有一定的提示意義。本組29例患兒中，以咯血為首發(fā)癥狀的僅4例，8例在病程中出現反復咯血，均不多見。這主要是因為肺泡容量相對較大，能夠吸收大量血液，使其不擴散到支氣管而引起癥狀[13]。有報道1例患兒因急性大咯血、重度貧 血入院，最終診斷為HS[9]。另外需要注意的是，許多嬰幼兒不會咯血動作，而是直接將血液吞入消化道，出現嘔血癥狀。Hb下降對肺泡出血診斷具有重要意義[14]。本組29例患兒中有貧血者21例。本報道例1患兒在一次急性呼吸道感染后出現Hb急劇下降至63 g/L；例2在出生后3天出現嘔血，提示患兒疾病初期可能存在肺出血癥狀，但因為嘔血量不大且對癥治療好轉易被忽視；例2的病程長達4個月，因反復貧血，2次行骨髓穿刺細胞形態(tài)學檢查未見異常，輸注紅細胞懸液間斷補充鐵劑治療，但貧血仍無法糾正。由于例2病程中時有嘔吐，考慮貧血與進食少及反復感染相關，并未深究，從而造成病變持續(xù)、反復。呼吸困難及氣促在HS中也相對常見。呼吸困難程度與原發(fā)病及出血導致的肺間質增生或肺纖維化、出血影響氣體交換有關[15]。

圖2 例2患兒胸部CT表現

HS主要依據臨床診斷，無特異性檢查方法。但其臨床表現并沒有特異性。HS患兒共有表現是持續(xù)或反復的肺部病變，因此胸部X線片和CT檢查發(fā)現肺部斑片狀模糊或浸潤影對診斷很重要。其中胸部CT對肺泡出血和肺含鐵血黃素沉著癥的診斷更為敏感也更重要。本組29例患兒均行胸片檢查，其中7例行胸部CT檢查，主要表現為肺部斑片狀浸潤影28例（右上葉8例，左上葉5例，左下葉5例，右中葉2例，彌漫性病變4例），肺不張11例，節(jié)段性或葉性實變8例，肺門周圍浸潤6例，網狀結構4例，支氣管周圍浸潤3例，胸膜增厚、間質性病變各2例，纖維化改變、結節(jié)影及肺氣腫各1例。另一個重要的檢查是在痰液、胃液或肺泡灌洗液中查找含鐵血黃素顆粒，但并非所有患者都能檢測到。本組29例患兒中21例行含鐵血黃素顆粒檢測，14例陽性，陽性率66.7%；其中肺泡灌洗液中查找含鐵血黃素顆粒10例中8例陽性，陽性率80%。因此對持續(xù)肺部病變的患兒進行纖維支氣管鏡檢查非常必要，一方面可以發(fā)現肺部特殊病變，清理呼吸道；另一方面可以進行肺泡灌洗液的病原學檢查，還可提高查找含鐵血黃素顆粒的陽性率，從而幫助診斷和鑒別診斷。

大多數兒童存在牛奶特異性IgG抗體[16]。本組29例患兒中，19例檢測到血清牛奶沉淀素，部分患兒血清牛奶特異性IgE升高[1]。除此之外，血常規(guī)發(fā)現不同程度的嗜酸粒細胞增多和缺鐵性貧血也很重要。本組29例患兒中，嗜酸粒細胞比例增高20例；16例檢測血清總IgE，9例增高，其中1例是牛奶特異性IgE增高。最終確定HS診斷后在嚴格避免牛奶攝入后患兒的臨床癥狀緩解甚至消失。多數患兒的臨床癥狀在回避牛奶飲食后5～21天緩解。本次報道2例患兒在改用氨基酸配方喂養(yǎng)后7天左右咳嗽癥狀緩解、貧血改善。如果不能及時診斷和回避飲食治療，患兒后續(xù)疾病進展可出現肺泡通氣不足、肺動脈高壓，甚至發(fā)生肺心病導致預后不良[6]。本組29例患兒均在出生后因為各種原因以配方奶喂養(yǎng)，其中3例混合母乳喂養(yǎng)。目前尚不清楚患兒應在多長時間內避免牛奶飲食，有報道，癥狀緩解后早期重新攝入牛奶可能導致癥狀復發(fā)[7]。

本組29例患兒確診HS后，8例改大豆蛋白配方喂養(yǎng)；10例改氨基酸配方或深度水解配方喂養(yǎng)；10例回避牛奶，用其他食物喂養(yǎng)，其中1例并發(fā)新月體腎炎患兒除回避牛奶外加用小劑量潑尼松龍和偶氮硫唑嘌呤治療，1例便血患兒加用小劑量潑尼松龍及孟魯斯特治療；另有1例患兒一直母乳喂養(yǎng)，在2歲半至3歲半之間癥狀自行緩解。癥狀消失后，17例患兒在再次引入牛奶后，又出現不同程度的呼吸道或全身癥狀，并出現胸部X線改變。

HS確切的發(fā)病機制尚不清楚[7]，作為一種罕見的繼發(fā)于CMPA的肺含鐵血黃素沉積癥，可能包含IgE和非IgE介導的過敏反應[2]。HS嬰兒肺組織切片免疫熒光研究也證明了IgG、C3、纖維蛋白和牛奶抗原沉積的存在[1]。目前尚不清楚牛奶的沉淀抗體本身是否是HS的病因。關于血清牛奶蛋白抗體與與呼吸道疾病特別是肺含鐵血黃素顆粒沉著之間的關系有不同的意見[1,3]。本組29例患兒中，19例檢測血清牛奶沉淀素均為陽性。

有報道1例HS患者僅血清抗核抗體（ANA）升高[7]，提示HS患者慢性呼吸道疾病的發(fā)病機制似乎是免疫性的。也有報道1例合并新月體腎炎的HS患兒，腎活檢免疫熒光檢測顯示C3-C4補體低下，同時排除了肺腎相關性腎炎其他主要病因[8]；1例大量便血的HS患兒腸鏡活檢發(fā)現淋巴組織增生[12]。以上均提示牛奶蛋白抗原可能觸發(fā)了免疫復合物反應，并通過免疫復合物反應導致肺和肺外疾病。

綜上，由于HS的臨床表現與許多呼吸系統疾病相類似，使得HS診斷困難。當任何食用配方奶或牛奶的嬰兒出現生長不良、貧血和不明原因的肺部癥狀，且至少持續(xù)1個月，抗生素治療無效時，需要考慮HS。HS需與吸入性肺炎、呼吸道感染包括真菌感染、免疫缺陷、囊性纖維化、肺結核和過敏性肺炎等相鑒別。HS無特異的診斷性檢查，回避牛奶飲食后，患兒呼吸道、全身癥狀以及實驗室指標顯著改善是診斷HS最重要的依據。