PD-1/PD-L1抑制劑在治療三陰性乳腺癌中的研究進展

朱穎

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特）

0 引言

三陰性乳腺（triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激 素 受 體（estrogen receptor,ER）、孕 激 素 受 體（progesterone receptor,PR）和人表皮因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）的表達均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌所有病理分型的15%～20%[1]。TNBC患者由于腫瘤不表達ER或HER 2的藥物靶點，因此不能受益于內(nèi)分泌治療或Her-2靶向治療。化療是目前TNBC全身治療的中流砥柱。雖然許多TNBC患者對標準的紫杉烷和蒽環(huán)類化療反應(yīng)良好，但由于復(fù)發(fā)率和疾病復(fù)發(fā)率高，長期療效很差[2-3]。此外，由于具有較高的基因組不穩(wěn)定性和較高的突變率，TNBC中新抗原和免疫原性易增加，缺乏有效的靶點[4-5]。因此，亟待探索針對TNBC的有效方案。

新興的免疫治療作為抑制腫瘤的方式之一，其主要機制是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤。Chen[6]等認為從腫瘤細胞釋放抗原開始至免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞結(jié)束是一個循環(huán)過程，將其定義為癌癥-免疫周期，并分為七個步驟：腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原；處理和呈遞腫瘤抗原；啟動和激活T細胞；T細胞遷移至腫瘤部位；T細胞滲透至腫瘤部位；T細胞識別腫瘤細胞；T細胞殺死腫瘤細胞。這些在癌癥-免疫周期中發(fā)揮作用的眾多因素也為腫瘤治療提供了眾多潛在的靶點。其中作用于PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑主要通過最后一個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用。在乳腺癌亞型中，TNBC表現(xiàn)出大量的腫瘤內(nèi)和間質(zhì)瘤浸潤淋巴細胞（TILs），提示免疫治療對TNBC的治療是有益的[7]。

1 PD-1/PD-L免疫檢查點抑制劑

PD-1是CD28超家族成員的免疫抑制分子，主要表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞、活化單核細胞等免疫細胞膜表面。PD-1由T細胞受到刺激時產(chǎn)生，并且在以腫瘤、感染為主的外周組織中與其配體結(jié)合[8]。PD-1的配體包括PD-L1、PD-L2，PD-L1主要表達于成熟的B細胞、T細胞、樹突狀細胞等免疫細胞，且在多種腫瘤細胞表面高表達，約20%～30%的乳腺癌表達PD-L1，多見于TNBC[9]。在機體正常情況下，當PD-1和PD-L1結(jié)合后，可以激活細胞內(nèi)的抑制性信號，引起免疫抑制效應(yīng)。而在腫瘤細胞中，當二者結(jié)合后，可以傳遞負調(diào)控信號，誘導T細胞凋亡，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)控而發(fā)生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路，使T細胞恢復(fù)活性，重新獲得殺傷腫瘤細胞的能力的方法成為抗腫瘤治療的一個重要手段。

2 PD-1/PD-L1在TNBC中的表達

一項針對PD-1/PD-L1在三陰性乳腺癌中的表達及臨床意義的研究收集了39例TNBC患者和39例非TNBC患者的乳腺癌組織，采用免疫組化法檢測不同乳腺癌組織中PD-1/PD-L1的表達情況，結(jié)果表明，三陰性乳腺癌組織中PD-1蛋白的陽性表達率為28.21%（11/39），高于非三陰性乳腺癌組織的10.26%（4/39），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.044，P=0.044）；三陰性乳腺癌組織中PD-L1蛋白的陽性表達率為41.03%（16/39），高于非三陰性乳腺癌組織的15.38%（6/39），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.331，P=0.012）。不同年齡、絕經(jīng)情況、組織學分級、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤侵犯神經(jīng)情況、脈管內(nèi)癌栓情況三陰性乳腺癌患者乳腺癌組織中PD-1、PD-L1蛋白的陽性表達率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。上述結(jié)果提示，PD-1和PD-L1的表達水平可能與三陰性乳腺癌患者的病情進展無關(guān)，但三陰性乳腺癌組織中PD-1和PD-L1的陽性表達率明顯高于非三陰性乳腺癌，這提示PD-1和PD-L1有可能參與了三陰性乳腺癌的發(fā)生，檢測PD-1和PD-L1的表達對早期診斷三陰性乳腺癌可能具有積極意義，同時，阻斷PD-1/PD-L1信號通路可能成為三陰性乳腺癌潛在的治療靶點[10]。

3 抗PD-1/PD-L1靶向藥

根據(jù)作用靶點不同，靶向藥主要分為兩種，第一類為抗PD-1的靶向藥，主要有 Pembrolizumab、Nivolumab、Pidilizumab等。第二類為抗PD-L1靶向藥，主要有Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 等[11]。

3.1 抗PD-1靶向藥

Pembrolizumab是一種高親和性、高選擇性、人源化IgG4-κ抗PD-1單克隆抗體，能夠特異性抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞的功能[12]。KEYNOTE-012是一項多中心Ⅰb期臨床研究，對32例PD-L1陽性mTNBC患者應(yīng)用Pembrolizumab治療?；颊呓邮莒o脈注射單劑量Pembrolizumab（10mg/kg），每2周1次，直至進展或出現(xiàn)毒性。該研究的主要終點是客觀緩解率（ORR）?；颊呷巳航?jīng)過大量的預(yù)處理，其中100%的患者已經(jīng)暴露于紫杉烷類藥物，71%暴露于蒽環(huán)類藥物，65%暴露于卡培他濱。大多數(shù)患者（78%）內(nèi)臟受累。在27例可評估腫瘤反應(yīng)的患者中，ORR為18.5%，包括1例CR和4例PR。中位反應(yīng)持續(xù)時間未達到，但范圍為15周至＞47周。2年生存率為22%[13]。在第二階段KEYNOTE-086研究中，每三周對兩組隊列mTNBC患者進行Pembrolizumab200 mg靜脈注射治療。在隊列A中，招募了170名接受過≥1的全身系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病治療且有記錄的進行性疾?。≒D）的患者，ORR在總?cè)巳褐袨?.3%（2個CR和7個PR），PD-L1陽性患者為5.7%，PD-L1陰性患者為4.7%。在PD-L1陽性和PD-L1陰性總?cè)巳褐?，疾病控制率（DCR，即CR或PR或SD≥24周）分別為7.6%，9.5%和4.7%。PD-L1陰性患者的中位反應(yīng)持續(xù)時間為4.4個月，但PD-L1陽性人群中未達到中位反應(yīng)時間（6.3-21.5+個月）。PFS中位數(shù)和總生存期（OS）分別為2個月和9個月，PD-L1陽性和PD-L1陰性人群之間沒有差異。在隊列B中，包括84例先前未進行過全身治療且PD-L1陽性腫瘤的患者。ORR為24.1%（包括4CR和14PR），另外兩名患者達到SD的時間超過24周，導致DCR為23.8%。中位緩解時間PFS和OS分別為10.4、2.1和18個月。有趣的是，在兩個KEYNOTE-086隊列中，轉(zhuǎn)移組織中的基質(zhì)TIL與ORR呈正相關(guān)。值得注意的是，不良的預(yù)后因素，如LDH升高，轉(zhuǎn)移部位增多和肝臟受累等與ORR降低有關(guān)[14]。這些結(jié)果表明，Pembrolizumab作為一種單一的藥物在有限的轉(zhuǎn)移性TNBC中具有實際和持久的抗腫瘤活性，且在早期治療和PD-L1陽性患者中成功的可能性更高。緊隨其后的是KEYNOTE-119這項3期臨床實驗項目[15]，這項研究納入622例經(jīng)過治療的TNBC患者，隨機分為Pembrolizumab單藥（參與者每3周靜脈注射Pembrolizumab 200mg/kg，）或化療單藥（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、長春瑞濱）治療。比較了Pembrolizumab與化療藥物用于TNBC的治療效果及安全性。最終試驗結(jié)果顯示，與化療相比，試驗中的TNBC患者未能達到預(yù)先設(shè)定的OS優(yōu)勢，試驗的其他終點沒有按照研究方案進行正式測試。該試驗中的安全性與先前報道的涉及該藥單一療法研究中觀察到的一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。一項開放性II期試驗招募了55名符合條件的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者[16]，不論其BRCA突變狀態(tài)或程序性死亡配體1（PD-L1）的表達如何，以21天為一個周期，患者每日一次口服200 mg口服niraparib（一種PARP抑制劑），每周期的第一天聯(lián)合Pembrolizumab200 mg靜脈注射。主要終點是ORR，次要終點是安全性，疾病控制率（DCR），緩解持續(xù)時間（DOR），無進展生存期（PFS）和總體生存期。最終在可評估療效的人群（n=47）中，ORR包括10名患者（21%；90%CI，12%-33%），DCR 包 括 23 名 患 者（49%；90%CI，36%-62%）。數(shù)據(jù)截止時未達到中位DOR，分析時仍有7例患者接受治療。3級或更高級別最常見的與治療相關(guān)的不良事件是貧血（18%），血小板減少癥（15%）和疲勞（7%）。免疫相關(guān)不良事件有 8例（15%），2例為 3級（4%）。Niraparib加 Pembrolizumab組合可為晚期TNBC或轉(zhuǎn)移性TNBC患者提供有希望的抗腫瘤活性。聯(lián)合療法安全且可耐受，值得進一步研究。

3.2 抗PD-L1靶向藥

Avelumab是一種人抗PD-L1 IgG1單克隆抗體，在一項I期臨床研究中（NCT01772004），168名晚期或乳腺癌轉(zhuǎn)移患者（其中包括58名TNBC患者）接受每2周靜脈注射avelumab 10 mg/kg，在治療2-50周后，58名位NBC患者的ORR為5.2%，TNBC中PD-L1陽性的患者ORR（22.2%）高于整體人群（16.7%），此外，Avelumab在PD-L1陽性的TNBC患者中顯示出可接受的安全性和臨床活性。這表明Avelumab在部分TNBC患者中具有良好的應(yīng)用前景[17]。

Atezolizumab是一種具有Fc結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆抗體。一項多中心I期臨床試驗評估了Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的有效性和安全性。該試驗招募了33名mTNBC的患者，同時靜脈注射Atezolizumab和Nab-paclitaxel（最少4個周期）。在隨訪22.1-22,8個月后，患者的客觀反應(yīng)率為39.4%（95%CI，22.9%-57.9%），疾病控制率為51.5%，中位無進展生存期和總生存期分別為5.5個月（95%CI，5.1-7.7個月）和14.7個月，無死亡病例發(fā)生[18]。另有一項Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治療mTNBC的III期臨床研究[19]。在這個3期試驗中，隨機分配（以1：1的比例）未經(jīng)治療的mTNBC患者接受atezolizumab加nab-紫杉醇治療或安慰劑加nab-紫杉醇治療，每組包括451名患者，中位隨訪期為12.9個月，使用atezolizumab加nab-紫杉醇治療的中位無進展生存期為7.2個月，而安慰劑加nab-紫杉醇為5.5個月。在PD-L1陽性腫瘤患者中，中位無進展生存期分別為7.5個 月 和 5.0 個 月（風 險 比，0.62；95%CI，0.49 至 0.78；P＜0.001），atezolizumab加nab-paclitaxel的中位總生存期為21.3個月，安慰劑加nab-paclitaxel的中位總生存期為17.6個月，在PD-L1陽性腫瘤患者中，中位總生存期分別為25.0個月和15.5個月（風險比，0.62；95%CI，0.45至 0.86），試驗過程中沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。這說明在意向治療人群和PD-L1陽性亞組中，Atezolizumab加nab-paclitaxel延長了轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期。不良事件與每種藥劑的已知安全性概況一致。上述研究表明，TNBC患者使用Atezolizumab 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nabpaclitaxel）具有良好的抗腫瘤活性和安全性。

4 總結(jié)與展望

抗PD-1/PD-L1藥物的免疫療法正在作為三陰性乳腺癌的一種新治療方法出現(xiàn)。但是，與已經(jīng)批準了多種藥物的其他癌癥相比，一切才剛剛起步。盡管聯(lián)合策略似乎可以增強反應(yīng)，但作為單一療法的抗PD-1/PD-L1藥物在轉(zhuǎn)移環(huán)境中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，特別是在疾病過程中較早施用時。與抗PD-1/PD-L1藥物聯(lián)用的一些隨機研究已經(jīng)完成或正在進行，在轉(zhuǎn)移性環(huán)境以及新輔助（和輔助）環(huán)境中聯(lián)合化療可取得令人鼓舞的pCR率。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中與靶向療法相結(jié)合也已報告了令人鼓舞的結(jié)果，并且正在進行隨機試驗。然而，作為一種“單一療法”，它的治療效果以及在其他患者群體中的療效仍然值得懷疑[20]。與此同時，仍然有許多問題亟待解決：（1）作為預(yù)測療效的生物標記物仍不明確；（2）單藥或聯(lián)合治療模式的選擇；（3）治療的時間及劑量選擇；（4）藥物的不良反應(yīng)及應(yīng)對方案；（5）治療適用對象的選擇等。相信隨著這些問題的解決，PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌中的應(yīng)用前景將會更加寬廣。