肺腺鱗癌治療研究進(jìn)展

謝玉華，李升錦

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶）

0 引言

肺腺鱗癌（lung adenosquamous carcinoma,ASC)是非小細(xì)胞肺癌的一種少見組織學(xué)亞型，定義為腫瘤組織中同時含有腺癌和鱗癌兩種惡性組織成分，且任一成分至少占全部腫瘤的10%[1]。ASC約占總體肺癌的0.4%-4%[2]，其侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，易發(fā)生血行及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對放化療反應(yīng)差，總體生存率低于腺癌及鱗癌[3,4]。

1 ASC 的一般臨床特征

ASC多見于男性吸煙患者，中位發(fā)病年齡60-69歲[2,5-8]，周圍型肺癌較多見，約占77.8%-85%，周圍型肺癌中以腺癌為主型較多，中央型以鱗癌為主型較多[7,9,10]，約63%位于雙肺上葉[6,10]，且以右肺為主[11]。ASC患者無特異性臨床癥狀，約半數(shù)患者因胸片提示肺部腫塊就診，部分患者表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、杵狀指等[12]。ASC分化程度較差，低分化癌占所有ASC患者的65.2%[6]。與肺腺癌及鱗癌相比，更易發(fā)生血管、神經(jīng)、淋巴結(jié)浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8,9]，吳熙等[7]發(fā)現(xiàn)58例手術(shù)切除的ASC患者術(shù)后病理結(jié)果顯示51例侵犯臟層胸膜，57.4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后最短復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間為2個月，最長14個月。常見轉(zhuǎn)移部位為肺內(nèi)、縱隔淋巴結(jié)，胸外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官依次為腦、骨、腎上腺、肝，也可見心包及腹腔轉(zhuǎn)移。李廷等[13]對36例ASC伴腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，36.1%的患者初診時已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在疾病進(jìn)程中，中位腦轉(zhuǎn)移時間（指初診ASC到增強(qiáng)腦MRI確定腦轉(zhuǎn)移之間的時間）為6.7個月[(95%CI:5.057～8.343)個月]，且出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者的年齡較年輕。

根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織肺和胸膜腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)ASC中腺癌和鱗癌兩種成分的含量不同，ASC分為腺癌為主型、鱗癌為主型、腺鱗比例相當(dāng)型，腺癌或鱗癌為主是指某一組織成分占全部腫瘤的60%以上，腺鱗比例相當(dāng)指腺癌和鱗癌成分均為40%～60%。3種類型ASC患者所占比例報道不一，但以某一成分為主型多見，腺癌成分中以腺泡型腺癌為主[5,8,10]。ASC中腺、鱗癌成分含量可能與預(yù)后相關(guān)，組織中腺鱗成分相當(dāng)者預(yù)后與腺癌成分為主者相當(dāng)，但較鱗癌成分為主者差，而且腺癌成分中腺泡型腺癌預(yù)后較好[5]。但也有研究發(fā)現(xiàn)腺鱗成分相當(dāng)者預(yù)后更好[14]。

2 治療

2.1 以手術(shù)為主的綜合治療

ASC預(yù)后明顯差于鱗癌和腺癌，特別是在I期和II期患者，95例 ASC中IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV期中位總生存期分別為 32.7、28.2、26.9、21.6、19.6、17.9和 16.3個月[15]。早期 ASC患者首選外科手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為肺葉切除或全肺切除并系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，輔助治療對ASC預(yù)后的影響尚存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，133例ASC患者中位總生存期為28個月，1、3、5年生存率分別為72.9%、23.3%和9.0%，術(shù)后中位無進(jìn)展生存期為30個月[8]。另有研究顯示ASC患者術(shù)后中位總生存期為13.6個月，1、3、5年生存率分別為59.9%、36.4%和31.2%，術(shù)后聯(lián)合化療或放療可提高生存率[16]。吳熙等[7]對61例手術(shù)ASC患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，中位總生存期為37個月，5年生存率17.8%，單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合放化療組預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)差異，但從生存曲線可以看出綜合治療組患者生存率高于單純手術(shù)組。馮振興等[17]研究發(fā)現(xiàn)，102例III期術(shù)后行輔助化療的ASC患者中，術(shù)后化療≥4個周期、1～3個周期和未化療患者的5年生存率分別為19.2%、10.0%、3.6%（均P＜0.05），提示輔助化療能顯著延長Ⅲ期ASC生存時間。

2.2 靶向治療

表皮生長因子受體 (epidermalgrowthfactor receptor,EGFR)突變是非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動基因，研究顯示在亞洲的非小細(xì)胞肺癌患者中,約40%發(fā)生EGFR基因突變，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）作為有EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療在無進(jìn)展生存期、客觀緩解率和生活質(zhì)量方面優(yōu)于化療[18]。ASC患者EGFR突變率約15%-51.1%[19,20]。EGFR突變的優(yōu)勢人群為年輕、無吸煙史、女性及腫瘤直徑大于3cm者[2,19]。上海胸科醫(yī)院篩查了139例ASC患者的EGFR突變情況，51.1%的患者EGFR突變陽性，其中敏感突變67例(19del或21L858R)，少見突變 4例 (19del+20T790M、21L858R+20T790M、19L747P+20Q787Q、21L861Q)。接受第一代EGFR-TKI治療的36例患者中，中位無進(jìn)展生存期為9.3個月(95%CI6.7～11.9)，與該機(jī)構(gòu)同期腺癌的中位無進(jìn)展生存期相似。在29例能獲得完整隨訪資料的患者中，客觀有效率為37.9%(11/29)，疾病控制率為86.2%(25/29)。在接受最初的EGFR-TKI治療進(jìn)展后，42.1%(8/19)的病例檢測到EGFR T790M突變，使用第三代TKI治療獲得的中位無進(jìn)展生存期為10.2個月(95%可信區(qū)間5.8-14.5，n=8)。客觀緩解率為37.5%(3/8)，疾病控制率為100%(8/8)，中位總生存期38.3個月(95%可信區(qū)間13.7～62.9)。提示靶向治療對EGFR敏感突變的ASC患者療效顯著，與腺癌相當(dāng)。對獲得性T790M突變患者，應(yīng)用第三代TKI可有效延長生存期[19]。另一項(xiàng)回顧性分析顯示，ASC基因突變情況與低分化腺癌相似，但預(yù)后更差，接受EGFR-TKI治療患者的中位總生存期高于未接受EGFR-TKI治療的患者（28個月vs21個月），對于晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI治療是影響患者總生存期的獨(dú)立因素，提示基于驅(qū)動基因的個體化治療有利于改善肺腺鱗癌患者的預(yù)后[8]。但來自日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有或無EGFR突變的患者的無復(fù)發(fā)存活率和總存活率沒有顯著差異[21]。EGFR突變各亞型對預(yù)后的影響情況尚不明確，有研究提示19號和21號外顯子突變組無進(jìn)展生存期均為12個月，19號和21號外顯子突變組中位總生存期分別為39個月和31個月，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.490）[22]。但也有研究顯示19Del 和 21L858R 突變患者的中位無進(jìn)展生存期分別為17個月（95% CI為6.62～27.38個月） 和7個月（95%CI為1.13～12.87個月），中位總生存期分別為18個月（95%CI為16.45～19.55個月）和 14.5個月[23]。

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性肺癌約占非小細(xì)胞肺癌的5%，僅有少數(shù)ALK陽性ASC的報道。ASC中ALK陽性率約1.5%-4.7%[8,24,25]。Song等[25]報道2例接受克唑替尼治療的ALK陽性ASC患者均得到疾病控制，無進(jìn)展生存期分別為9.5個月、7.0個月。1名37歲的日本男性患者診斷肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移，腫瘤組織中檢測到ALK陽性，接受alectinib每日600mg治療，4月后死亡，尸檢結(jié)果提示ASC伴腦轉(zhuǎn)移，同時發(fā)現(xiàn)患者肺部原發(fā)病灶及肺門淋巴結(jié)、小腦及大腦轉(zhuǎn)移性病灶均較接受alectinib治療前明顯縮小，推測死因?yàn)槟X膜癌壓迫腦干導(dǎo)致呼吸衰竭[26]。吳熙等[7]研究顯示72例ASC患者中有2例ALK陽性，年齡分別為43歲和32歲，男女各1例，1例有吸煙史，2例患者均接受每日口服克唑替尼500mg治療，無進(jìn)展生存期分別為30個月和14個月，療效明顯。張寧等[27]報道了1例無吸煙史、局部晚期ASC患者，行右肺上葉切除并系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后予以輔助化療，疾病復(fù)發(fā)后檢測到腫瘤組織存在EML4-ALK融合基因，予以6個周期培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療進(jìn)展后，選擇克唑替尼靶向治療，患者獲得了12個月的疾病控制期，在服用克唑替尼期間，患者除惡心及輕度肝功能損害外未出現(xiàn)其他明顯藥物不良反應(yīng)。由此可見ALK陽性ASC患者可能從克唑替尼治療中獲益，建議對確診或疑診ASC的患者進(jìn)行相關(guān)驅(qū)動基因檢測，從而為治療提供更多方案。

ASC患者中其他驅(qū)動基因突變還有ROS1重排、c-Met突變、BRAF突變、PIK3CA基因、HER2突變、AKT1基因 E17K 突變等[25,28,29]，這些驅(qū)動基因可以作為靶向治療的參考依據(jù)，但因ASC發(fā)病率較低，相關(guān)基因突變結(jié)果多為個案報道，缺乏相應(yīng)靶向藥物治療效果的研究。

2.3 免疫治療

近年來以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1單抗或PD-L1單抗等）為代表的免疫治療顯著改善了晚期肺癌患者的生存。Shi等[30]檢測51例ASC患者腫瘤組織中PDL-1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)ASC患者PD-L1表達(dá)陽性率為39.22%，同期肺腺癌及鱗癌陽性率為別為13.53%、28.92%。PDL-1在鱗狀成分中的表達(dá)高于腺狀成分，鱗狀成分中PD-L1表達(dá)與鱗癌相似，腺狀成分中PD-L1表達(dá)與腺癌接近，研究還發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與淋巴管浸潤有關(guān)（P=0.016），而與性別、年齡、吸煙史、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、EGFR、KRAS、ALK突變無關(guān)。鑒于ASC的復(fù)雜性，對于存在EGFR突變且PD-L1過表達(dá)的情況下，建議予以EGFR-TKI和抗PD-1/PD-L1抗體以改善其治療效果。近期一項(xiàng)關(guān)于ASC和肺腺癌PD-L1表達(dá)的研究[31]納入73例腺癌、6例ASC，32.4%（31例）肺腺癌及全部ASC患者PD-L1表達(dá)陽性。6例ASC患者均為男性，其中5例年齡大于64歲，分別有1、2、2例處于I期、II期、III期，其中3例僅在鱗癌成分中表達(dá)，2例僅在腺癌成分中表達(dá)，表明ASC中PD-L1表達(dá)具有異質(zhì)性，故建議臨床醫(yī)生及病理專家應(yīng)檢測ASC患者不同成分中PD-L1表達(dá)情況。

3 預(yù)后應(yīng)影響因素

ASC患者的預(yù)后由患者的綜合臨床病理特征決定，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示，年齡、腫瘤長徑、TNM病理分期、病理亞型、手術(shù)、基因突變情況、EGFR-TKI治療、輔助治療、PS評分等都是重要的預(yù)后因素[5,7,8,11,13]。

4 小結(jié)

ASC同時具有肺腺癌及鱗癌的臨床特征，但又有其自身的特點(diǎn)。ASC侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、發(fā)生轉(zhuǎn)移時間早、診斷困難、預(yù)后差，手術(shù)是治愈ASC唯一有效的方式，術(shù)后聯(lián)合放化療可提高生存率，靶向治療及免疫治療已經(jīng)在部分患者身上取得成效。應(yīng)根據(jù)患者的機(jī)體情況及分子生物學(xué)檢測結(jié)果，采取綜合治療結(jié)合個體化治療的原則。現(xiàn)階段需加強(qiáng)對ASC診斷、分子分型、治療方面的研究，改進(jìn)治療方案，減少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，最大程度地延長生存時間，提高ASC生存率，從而提高肺癌患者的總體生存率。