中西醫(yī)治療肺癌的研究進(jìn)展

徐旭，侯恩存

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科二區(qū)，廣西 南寧）

0 引言

近年來，肺癌已成為世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年約有210萬新增病例[1]。肺癌的發(fā)病機(jī)制與基因突變[2]、炎癥[3-4]等因素密切相關(guān)。目前臨床上治療肺癌的方法包括放療、化療、靶向治療、生物治療、免疫治療等，但這些方法都有一定的不足之處。

1 化療和中醫(yī)藥

很多肺癌患者在確診時(shí)已是中晚期，手術(shù)治療已不再適合，積極的化療可以減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。隨著新技術(shù)、新藥物在臨床的不斷使用，在最新版《CSCO原發(fā)性肺癌診治指南2019》中首次將免疫藥物推薦用于小細(xì)胞肺癌，并針對(duì)IV期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌，有證據(jù)證明[5-7]貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療能更好的獲益，但化療仍是部分治療的基本方法。另一方面，因?yàn)榧夹g(shù)支持、患者經(jīng)濟(jì)等諸多問題，患者并不能很好的進(jìn)行基因檢測(cè)并針對(duì)性使用靶向藥物。開發(fā)新型鉑類藥物、將化療聯(lián)合其他治療方案已成為化療的新的研究方向，并有了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展[8-*]。有研究表明化療聯(lián)合其他治療方法能有效提高療效與生存期，如 Stephen V. Liu等[10]在 GP28328（NCT01633970）研究中評(píng)估了阿托唑單抗聯(lián)合紫杉醇、培美曲塞或NAB紫杉醇化療治療多發(fā)性腫瘤，結(jié)果顯示阿托唑單抗聯(lián)合化療較其他方案耐受性更好。

隨著中醫(yī)藥應(yīng)用于腫瘤學(xué)，化療配合中醫(yī)綜合治療方案在降低化療毒副反應(yīng)、改善中醫(yī)證候、提高生活質(zhì)量上均具有顯著優(yōu)勢(shì)[11]。馮正權(quán)、張祺箐等[12]將219 例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行對(duì)照研究，對(duì)兩組的T淋巴細(xì)胞亞群變化進(jìn)行分析顯示：中藥聯(lián)合化療使用能更好的改善患者免疫功能。劉城林等[13]研巧了120例長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類藥為化療方案的晚期老年非小細(xì)胞患者，治療組為含鉑雙藥化療加用參芪扶正注射液。研究結(jié)果顯示3年生存率治療組45.17%較對(duì)照組19.4%明顯更高。同時(shí)中醫(yī)藥就患者精神及生活情況進(jìn)行改善。林麗珠等[14]對(duì)共計(jì)294例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，并通過FACT-L量表對(duì)患者多個(gè)方面做出評(píng)價(jià)，結(jié)果表明中西醫(yī)對(duì)于患者情緒、功能的改善最優(yōu)(P＜0.05)。

2 精準(zhǔn)放療和中醫(yī)藥

隨著科技的發(fā)展，傳統(tǒng)的放療技術(shù)由二維向三維、四維放療技術(shù)發(fā)展。而常規(guī)放療不僅局部控制率差,5年生存率不高,并常引起嚴(yán)重的相關(guān)組織損傷。三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)作為近年來新出現(xiàn)的一種立體定向放射治療技術(shù),相比傳統(tǒng)放療受器官運(yùn)動(dòng)、擺位誤差、呼吸運(yùn)動(dòng)等因素影響放療效果，其采用實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)以及呼吸追蹤系統(tǒng),有低分次、大劑量、動(dòng)態(tài)照射等優(yōu)勢(shì),而對(duì)周圍正常組織影響小。在早期NSCLC的治療中極具發(fā)展?jié)摿Αａ槍?duì)不能手術(shù)的I期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，國(guó)內(nèi)外均有研究表明[15-16],射波刀治療早期肺癌有著的較好療效。Quynh-Thu Le等[17]的研究則表明在經(jīng)過射波刀治療后NSCLC患者較轉(zhuǎn)移性腫瘤患者有更好的無復(fù)發(fā)性（p=0.003），且生存率更高（p=0.07）。對(duì)于晚期NSCLC患者，射波刀治療同樣有確切的證明[18]安全性好，近期療效好，不良反應(yīng)輕等優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)對(duì)于放療后可能出現(xiàn)的放射性皮炎、放射性肺炎、放射性食管炎等毒性反應(yīng)有明顯的作用。清熱活血散結(jié)中藥還能在不影響放療療效的基礎(chǔ)上降低肺損傷發(fā)生率,提高肺功能,改善生活質(zhì)量[20]。益氣養(yǎng)陰法還能以治未病的方式降低以上反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，有證據(jù)證明黃芪多糖[19]、中藥艾迪注射液[22]等中藥制劑均可以降低放療治療非小細(xì)胞肺癌患者的副作用,改善免疫水平。

3 靶向治療和中醫(yī)藥

靶向治療是近年來腫瘤治療上取得重要突破。從IPASS[23]試驗(yàn)證明吉非替尼相比傳統(tǒng)化療在有明確驅(qū)動(dòng)基因的情況下，可以為患者更好的獲益。自此，敏感的驅(qū)動(dòng)基因成為靶向治療的標(biāo)準(zhǔn)。

眾所周知，相比化療對(duì)于EGFR陽(yáng)性患者，使用吉非替尼等靶向藥物治療，具有更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存（OS），從生活質(zhì)量上也明顯改善[24-26]。EGFR-TKI已被長(zhǎng)期作為EGFR突變患者的一線治療方案[27]。但是第一代EGFR-TKI藥物的耐藥情況不容樂觀。為解決此問題而研發(fā)的第二代靶向藥阿法替尼、達(dá)克替尼，其靶點(diǎn)更加廣泛，但其不良反應(yīng)比第一代藥物更多。第三代奧希替尼被證明對(duì)EGFR-T790M突變者有良好的效果[28]，但其仍然出現(xiàn)了耐藥問題。目前第四代靶向藥EAI045還在臨床試驗(yàn)中。ALK抑制劑對(duì)ROS1融合基因陽(yáng)性的患者有效[29]，但獲得性耐藥仍是該類藥所面臨的最大問題。目前針對(duì)ALK三代藥物耐藥情況而研發(fā)的第四代TPX-0005也將要在不久的將來應(yīng)用于臨床。

在近幾年的非小細(xì)胞肺癌指南中，靶向治療藥物不斷被推薦，靶向治療方案不斷被改進(jìn)，都說明了對(duì)于靶向藥物的進(jìn)一步研究。在最新CSCO指南中，對(duì)有明確驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌，新增了對(duì)T790M突變陽(yáng)性適用奧希替尼的推薦；對(duì)于ALK，指南首次推薦“阿來替尼”為I級(jí)優(yōu)選方案。目前新型靶向藥物不斷問世，但其治療中出現(xiàn)的耐藥性及不良反應(yīng)極大的限制了其使用。而中醫(yī)恰好能給與較好的治療[30-31]。從中醫(yī)的方法中找到減輕或克服耐藥，也許是一個(gè)新的突破點(diǎn)。

4 免疫治療與中醫(yī)藥

從1890年腫瘤免疫被提出，至今已經(jīng)100多年過去。不僅是對(duì)于血液系統(tǒng)疾病，對(duì)于實(shí)體瘤也有了很大發(fā)展。免疫治療是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，其中PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法是近年來的熱點(diǎn)。

MAGE-A3(人類黑色素瘤抗原疫苗亞型)被認(rèn)為是免疫治療的良好靶點(diǎn)[32]，也有研究[33]對(duì)182 例手術(shù)切除的MAGE-A3陽(yáng)性的肺癌早期患者輔助治療中的作用進(jìn)行評(píng)估表明，對(duì)于不同腫瘤分期、組織類型的病例，使用MAGE-A3疫苗的患者預(yù)后明顯更好（P＜0.05）。免疫檢查生物標(biāo)志物主要有：PD-L1表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞及腫瘤突變負(fù)荷[34]，其中又以PD-L1表達(dá)最受研究者青睞，Nivolumab和Pembrolizumab被證明是一種人源化拮抗 PD-1的抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，從而起到抗腫瘤的作用。L-BLP25 是一種以肽類抗原為基礎(chǔ)的疫苗，主要針對(duì)MUC1（mucinous glycoprotein-1）暴露的肽核心[35]。有Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組17名IIIB和IV期NSCLC患者，其中88名接受L-BLP25加最優(yōu)支持治療（best supportive care,BSC）,83名患者接受單獨(dú)BSC治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的中位生存期比對(duì)照組多4.4個(gè)月[36]；3年生存率分別為31%和17%[37]。對(duì)比其他治療方式，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑與化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效進(jìn)行Meta分析[38],共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括3042例病例，結(jié)果顯示治療組具有更好的有效性。

在新版《指南》中，隨著免疫治療的研究結(jié)果陸續(xù)公布，數(shù)種免疫聯(lián)合化療治療方案被推薦為可選的治療策略。目前，使用較多的PD-1/PD-L1抑制劑單抗有 5 種 ， 分別是納武利尤單抗 、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab 和 Avelumab。這些藥物的客觀緩解率（objective response rate, ORR）均在 20%左右，遠(yuǎn)低于靶向藥物[39]。隨著理論和技術(shù)的進(jìn)步嗎，近年來已有較多高校和藥企開發(fā)有一些新的腫瘤免疫治療藥物。部分CAR-T治療肺癌的研究，并取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）等輔助用。

中醫(yī)藥的“治未病”、“整體觀點(diǎn)”都對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)有著獨(dú)到見解。因此除了規(guī)范化整個(gè)免疫治療標(biāo)志物的篩選和應(yīng)用，可期的是中醫(yī)藥或許能帶來相應(yīng)改善免疫治療療效和毒副作用。

5 中醫(yī)藥治療

肺癌與中醫(yī)的“肺積”、“胸痛”相似。如《素問，奇病論》說：“病脅下滿氣上逆……病名日息積，此不妨于食?！薄鹅`樞·邪氣臟腑病形》說：“肺脈……咳唾血，引腰背胸?！迸c肺癌、尤其是晚期肺癌的臨床表現(xiàn)非常相似。中醫(yī)認(rèn)為肺癌的病機(jī)虛以陰虛、氣陰兩虛為主,實(shí)則氣滯、血瘀、痰凝、毒聚[40]。不僅能直接辨證論治治療腫瘤，抑制其發(fā)展，甚至減小腫瘤體積，而且可以配合其他診療方式，達(dá)到減毒增效的作用，在加強(qiáng)其他治療的效果的同時(shí)，減輕其對(duì)機(jī)體的毒副作用[41-43]。Li Yu等[44]對(duì)957名份病例進(jìn)行分析表明：中藥對(duì)肺癌化療所致白細(xì)胞減少有一定療效。王淑美等[45]收集8位中醫(yī)腫瘤專家門診治療肺癌患者處方800張分析表明健脾化痰、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清熱解毒為肺癌的基本治法。有研究表明[46-47]，血府逐瘀湯不僅可改善肺癌患者血液高凝狀態(tài),改善血流變異常及微循環(huán)障礙的作用,促進(jìn)腫瘤微循環(huán)的改善，防治靜脈血栓栓塞性疾病形成，而且能有效干預(yù)肺纖維化的發(fā)生[48]。同時(shí)，血府逐瘀湯對(duì)治療肺癌情緒障礙有確切的作用[49]。

6 結(jié)語(yǔ)

目前治療肺癌的方案、用藥有多種選擇，但均有一定的缺陷，而中醫(yī)藥可以較好的彌補(bǔ)這方面的缺陷。而且隨著社會(huì)的發(fā)展，個(gè)體化差異必將被人所重視，不僅是分子靶向治療、免疫治療，即使傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放化療都需要因人而異提供合適的診療方案，這恰恰符合中醫(yī)的辨證論治，在個(gè)體化治療上，中醫(yī)有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和理論，將有利于中西醫(yī)更好的交流和補(bǔ)充，使病人得到更好的獲益。