腸道菌群失調(diào)與腸易激綜合征

馮晨晨，賀琪，時(shí)永全

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院，腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安）

0 引言

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復(fù)發(fā)作地腹痛，與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的功能性疾病?；诎Y狀評(píng)估和羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)為診斷依據(jù)，IBS進(jìn)一步分為四種亞型：腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[1]。IBS發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與飲食、腸道微生態(tài)、腸道低度炎癥、腦-腸軸功能紊亂等因素相關(guān)。腸道菌群失調(diào)在IBS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可能通過(guò)影響腸道屏障、腸粘膜免疫系統(tǒng)、腦-腸軸等多重機(jī)制參與IBS發(fā)生發(fā)展[2]。本文將對(duì)腸道菌群失調(diào)對(duì)IBS病理生理機(jī)制的影響進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 腸道菌群

人類(lèi)腸道微生物群是一個(gè)龐大且復(fù)雜的系統(tǒng)，包括細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、病毒等數(shù)以百萬(wàn)的微生物，其中腸道菌群是腸道微生物群中最重要的組成部分。嬰兒出生后，微生物如擬桿菌、副擬桿菌、梭狀桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和普拉梭菌等共生菌通過(guò)呼吸、母乳等途徑進(jìn)入人體腸道并定植，為腸道健康微生物群奠定了基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在個(gè)體中存在差異，不同國(guó)家間腸道微生物組成也有所差別。腸道菌群在人體生理過(guò)程中發(fā)揮及其重要的作用，負(fù)責(zé)參與宿主新陳代謝、營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)等。近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)參與肥胖癥、糖尿病、腫瘤等人體各系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展[3-5]。

2 腸道菌群失調(diào)與IBS

2.1 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是腸道微生物多樣性和豐度的改變。當(dāng)腸道微生物內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變時(shí)，腸道中共生菌如各種乳酸桿菌、雙歧桿菌等豐度下降，機(jī)會(huì)性或致病性菌屬如腸桿菌屬和擬桿菌屬豐度升高，進(jìn)而可能導(dǎo)致腸道粘膜發(fā)生低度炎癥，腸道通透性增加，導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染[6]。IBS 患者腸道微生態(tài)的組成與健康人群相比存在明顯差異。在一項(xiàng)橫斷面病例對(duì)照研究中，對(duì)來(lái)自1792名患有IBD和IBS的人群的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序，并將物種水平和菌株水平與細(xì)菌生長(zhǎng)速率、代謝功能、抗藥性和細(xì)菌毒力相結(jié)合后分析確認(rèn)與IBD或IBS相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)菌種類(lèi)。結(jié)果表明，與建康對(duì)照組相比，IBS患者中腸道微生物群組成發(fā)生較大變化，包括產(chǎn)生丁酸的菌群數(shù)量減少和放線(xiàn)菌屬、鏈球菌屬和藍(lán)藻屬菌群數(shù)量增加，但I(xiàn)BS各亞型間腸道微生物沒(méi)有顯著差異[7]。IBS及亞型IBS糞便菌群種類(lèi)變化仍存在爭(zhēng)議，可能與實(shí)驗(yàn)方法，病例數(shù)量相關(guān)。Pozuelo等人利用16S rRNA調(diào)查了113名IBS患者和66名健康對(duì)照者的糞便微生物群，結(jié)果表明IBS患者中，微生物多樣性顯著降低與產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌的相對(duì)豐度降低相關(guān)，特別是在IBS-D和IBS-M[8]。

2.2 腸道屏障受損

腸道屏障是機(jī)體免受腸道內(nèi)有害物質(zhì)如細(xì)菌和毒素侵害的重要保護(hù)屏障，腸道菌群失調(diào)后可能破壞腸上皮屏障。IBS-D患者主要表現(xiàn)為腸道通透性的增加。在無(wú)菌小鼠中移植健康對(duì)照者或IBS-D糞便微生物群，并監(jiān)測(cè)移植后小鼠的腸道功能和行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植IBS-D糞便微生物群的小鼠與接受健康對(duì)照者糞便微生物群的小鼠相似的微生物組成。然而，接受IBS-D糞便微生物群的小鼠表現(xiàn)出更快的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、腸道屏障功能障礙、先天性免疫激活和焦慮樣行為[9]。Han等人用鼠李糖預(yù)處理人結(jié)腸組織后向結(jié)腸中注射IBS-D及健康對(duì)照者糞便上清液以觀察腸道上皮屏障的變化，結(jié)果表明，鼠李糖預(yù)處理后IBS-D結(jié)腸組織中保留的右旋糖酐含量明顯高于未用鼠李糖預(yù)處理組[10]。短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）是結(jié)腸細(xì)胞的主要代謝產(chǎn)物，在維持腸道屏障功能方面發(fā)揮重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者糞便SCFAs水平降低[11,12]。

2.3 腸道免疫機(jī)制紊亂

IBS患者的低度炎癥可能是先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的異常激活所致。IBD腸粘膜中發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[13]。Toll樣受體（Toll like receptors ，TLRs）是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在IBS患者腸道粘膜免疫反應(yīng)中處于核心地位。在小腸及結(jié)腸上皮細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)TLRs表達(dá)，TLRs與腸道微生物之間的相互作用有助于維持腸上皮屏障的完整性和穩(wěn)態(tài)[14]。Shukla等人檢測(cè)了47例IBS患者和25例健康對(duì)照者結(jié)腸組織中TLRs和細(xì)胞因子的表達(dá)情況，IBS患者結(jié)腸組織中TLR4和TLR5、IL-6、CXCL-11、CXCR-3的mRNA表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照者，并且IBS-C患者糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度與IL-10相關(guān)，而IBS-D患者糞便中革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌與CXCL-11相關(guān)[15]。腸道中的細(xì)菌成分，如鞭毛蛋白和脂多糖可以作為T(mén)LRs配體。在IBS患者中觀察到血清中特定鞭毛蛋白和脂多糖抗體水平升高，TLR4和TLR5表達(dá)增加[16]。Sundin等人發(fā)現(xiàn)感染后IBS（PI-IBS）患者腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞數(shù)量及CD8+、CD45RA+上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞比例與黏膜微生物多樣性呈負(fù)相關(guān)[17]。

2.4 腦-腸軸異常

腦-腸軸異常是IBS發(fā)生的又一重要病理機(jī)制。近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明微生物在調(diào)節(jié)大腦功能和行為方面起著重要作用，微生物-腸-腦軸是一種雙向溝通途徑，使腸道微生物與大腦以及大腦與腸道進(jìn)行交流[18-20]。Sudo等人發(fā)現(xiàn)在束縛應(yīng)激反應(yīng)中，無(wú)菌小鼠血清中ACTH和皮質(zhì)酮明顯高于無(wú)特定病原體小鼠，而幼兒雙歧桿菌重建無(wú)特定病原體小鼠后減輕了下丘腦-垂體-腎上腺的應(yīng)激反應(yīng)[21]。一項(xiàng)研究采用驗(yàn)證問(wèn)卷方法對(duì)48例IBS患者進(jìn)行心理和臨床變量評(píng)估，并分析IBS患者糞便微生物多樣性及菌群豐度變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有31名患者（65%）表現(xiàn)出較高的心理壓力，22名患者（31%）存在焦慮，10名患者（21%）存在抑郁。微生物β多樣性與痛苦和抑郁顯著相關(guān)。抑郁癥與毛螺旋菌科呈負(fù)相關(guān)。超過(guò)痛苦、焦慮、抑郁和壓力感知閾值的患者變形菌門(mén)細(xì)菌豐度較高。另一項(xiàng)研究觀察了29例IBS患者和23例健康對(duì)照者在行為、糞便微生物群落和腦圖像的差別。梭狀芽胞桿菌、擬桿菌與感覺(jué)整合區(qū)域，如丘腦，基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核殼狀核，蒼白球，伏隔核）和中央前回上部（運(yùn)動(dòng)皮層）存在相關(guān)性，在前腦島和腹側(cè)前額葉區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象[23]。腸道微生物產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物如犬尿氨酸、色胺和吲哚，在腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間也發(fā)揮重要作用[24]。

3 展望

IBS的發(fā)生發(fā)展涉及多種復(fù)雜的病理生理機(jī)制，許多研究關(guān)注腸道菌群在IBS中的調(diào)節(jié)作用，并相繼開(kāi)展糞菌移植、補(bǔ)充益生菌等IBS治療策略。高通量基因測(cè)序技術(shù)的提高使我們認(rèn)識(shí)更多的腸道菌群，但腸道菌群如何參與疾病的發(fā)生仍不清楚。雖然從這些探索中獲得了許多新的見(jiàn)解，但對(duì)腸道微生物群在人類(lèi)健康和疾病中的研究仍然充滿(mǎn)了挑戰(zhàn)。