MRI聯(lián)合腫瘤標志物對卵巢黏液性腫瘤術前診斷的臨床價值

魏莉娜，王輝

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦科，重慶）

0 引言

卵巢黏液性腫瘤（mucinous ovarian tumors，MOT）是較為常見的上皮性腫瘤，約占所有卵巢腫瘤的20%，發(fā)病率僅次于卵巢漿液性腫瘤[1]。其起源目前尚不清楚[2-3]，未生育、月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、BRCA1或BRCA2突變，這些都不是卵巢黏液性腫瘤的危險因素，與卵巢黏液性腫瘤相關的危險因素是吸煙[4-5]。根據(jù)2014 WHO女性生殖器官腫瘤的分類標準：卵巢黏液性腫瘤可分為黏液性囊腺瘤（mucinous cystadenoma,MCA）/腺纖維瘤（mucinous adenofibroma,MA）、交界性黏液性腫瘤/非典型增殖性黏液性腫瘤（mucinous borderline tumour/atypical proliferative mucinoustumour,MBT/APMT）、黏液性囊腺癌（mucinous carcinoma,MC），MC又分為膨脹型及浸潤型。其中MCA約占所有MOT的80%，而MA則少見；在北美和歐洲，MBT/APMT在交界性/非典型增殖性腫瘤中位居第二，占30-50%，但在亞洲卻是其最常見類型，占70%。MC占所有原發(fā)性卵巢癌的3-4%[6]。大多數(shù)黏液性腫瘤是單側(cè)的，一項大型回顧性研究和SEER數(shù)據(jù)庫分析均顯示79%的黏液性腫瘤是單側(cè)的[7-8]。其主要臨床表現(xiàn)為腹痛、盆腹腔包塊[6]。

手術治療是卵巢黏液性腫瘤的主要治療方式，但其具體的手術范圍應根據(jù)患者年齡、腫瘤良惡性及有無生育要求等決定，必要時需補充術后治療。而術前基本準確的診斷可以幫助醫(yī)生為患者制定更為有效的治療策略，一方面有助于選擇對患者最適宜的手術方法，以降低圍手術期腫瘤破裂的風險，因為發(fā)生破裂會改變腫瘤的FIGO分期，并影響組織學證實的黏液性卵巢癌的手術和醫(yī)療處理[4]。另一方面可為患者提供更好的術前咨詢，有助于選擇恰當?shù)氖中g范圍，盡量避免不完全分期手術，此外，對于年輕患者可以最大程度的保留生育能力。

近年來，隨著影像學檢查技術及血清腫瘤標志物檢測的發(fā)展，臨床醫(yī)生應結(jié)合病史采集、?？撇轶w及輔助檢查，盡可能的做到對MOT充分的術前評估及盡可能準確的術前診斷，以減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，最大程度地改善患者的結(jié)局。本文主要就影像學中核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、血清學腫瘤標志物、術中冰凍聯(lián)合用于MOT診斷的研究進展作一綜述。

1 MRI

婦科臨床常用的術前影像學檢查方法主要包括超聲、CT（Computed Tomography，電子計算機斷層掃描）及MRI。臨床上卵巢腫瘤的初步檢查首選超聲，其用于卵巢腫瘤檢查的優(yōu)點是快捷方便、經(jīng)濟實惠，但因為檢查過程中超聲波強度的衰減、腸道氣體的干擾以及偽像的存在，均可能對檢查結(jié)果造成一定的影響，所以這一影像學檢查方法也存在誤診、難以攝取全部圖像等情況，具有一定的局限性[9]。另外，超聲醫(yī)生的檢查操作手法及經(jīng)驗也會對其結(jié)果造成影響。CT檢查可以預測疾病的分期，能清楚地顯示腫瘤的位置、大小及與鄰近器官、組織的關系，檢測有無腫大淋巴結(jié)，有無腹腔積液等，還被應用于腫瘤手術定位、定性以及分期；但因CT存在輻射，不宜多次重復檢查[10]。MRI檢查為多序列成像，軟組織分辨力高，能夠分辨內(nèi)部結(jié)構(gòu)如出血、液體和脂肪等成分，在顯示女性盆腔解剖及疾病定位、定性方面顯示較超聲和CT更有優(yōu)勢[11]。而且MRI能準確地鑒別附件腫塊的來源，除了可以避免不必要的手術之外，還能對超聲無法確定性質(zhì)的附件腫塊的術前計劃制定做出重要貢獻[12]。一篇關于對比超聲、CT、MRI三種影像學檢查方法的診斷效能的Meta分析得出的結(jié)論為：在鑒別卵巢腫瘤良惡性的影像診斷方法中，MRI比超聲、CT具有更高的診斷效能[13]。目前MRI用于鑒別MOT良惡性時，主要從腫瘤分房數(shù)目、囊內(nèi)信號、囊壁或局部分隔厚度、壁結(jié)節(jié)或乳頭狀突起幾個方面進行鑒別[14]。

1.1 分房數(shù)目

在腫瘤分房數(shù)目方面，MOT中分房數(shù)目越多，惡性腫瘤發(fā)生的可能性越大[15]。Moro F等研究顯示2-10個分房是典型囊腺瘤的特征，而＞10個分房和蜂窩子房提示為交界性[16]。在Zhao S H等人的研究中發(fā)現(xiàn)，與MCA相比，MBT分房數(shù)目更多，并且認為蜂窩狀子房是MBT的一個特征[15]。而MC的典型表現(xiàn)是多房實性囊腫[17]。

1.2 囊內(nèi)信號

在MRI圖像上，T1WI主要顯示盆腔正常的解剖結(jié)構(gòu)及其周圍的毗鄰關系，T2WI主要顯示盆腔病灶情況，壓脂序列時脂肪組織信號均有降低，借此可鑒別出血與脂肪組織。[18]MCA在T1WI上以低信號為主,在T2WI上高信號為主，若伴有瘤內(nèi)出血,則T1WI及T2WI上均顯示為高信號[15,18-21]。MBT與MCA則相反，在T1WI大多呈現(xiàn)高信號，在T2WI大多呈現(xiàn)低信號[15,22-23]。MC大多呈現(xiàn)混雜信號[18]。

1.3 囊壁或局部分隔厚度

MCA囊壁以及分隔厚度較一致，一般厚度≤3mm[20]。研究表明囊壁或分隔不規(guī)則增厚為MBT的典型表現(xiàn)[24]。Kato H指出MBT或MC的影像學表現(xiàn)包括囊壁或分隔不規(guī)則增厚[25]。有學者研究指出囊壁厚度或分隔大于3mm有助于惡性腫瘤的診斷[26-29]。Zhao S H等人進一步研究發(fā)現(xiàn)：囊壁或局部分隔不規(guī)則增厚（≥5 mm）在MBT中較MCA中更常見，診斷MBT的敏感性和特異性分別為45.8%和96.2%[15]。潘龍等人在病理對照研究中發(fā)現(xiàn)囊壁或分隔不規(guī)則增厚（≥5mm）的MRI征象對MBT的特異度也較高，為95.24%[23]。

1.4 壁結(jié)節(jié)或乳頭狀突起

壁結(jié)節(jié)在卵巢囊腺腫瘤良惡性的鑒別診斷中有意義，結(jié)節(jié)單發(fā)、體積較小、邊緣光整、密度或信號均勻提示良性，而結(jié)節(jié)多發(fā)、體積較大、形態(tài)不規(guī)則、密度或信號不均提示惡性[30]。貢琪等人分析得出的結(jié)論為：MCA的壁結(jié)節(jié)均直徑＜16mm，且邊界相對規(guī)則，而MBT的壁結(jié)節(jié)則＞8mm，邊界缺乏規(guī)則性，甚至會出現(xiàn)菜花樣現(xiàn)象，這可能與不同病理特征結(jié)節(jié)的生長速度相關[31]。乳頭狀突起是MBT或MC的影像學表現(xiàn)[25]。研究發(fā)現(xiàn)壁結(jié)節(jié)或乳頭狀突起（≥5mm）在MBT中較MCA中更常見，其診斷MBT的敏感性和特異性分別為62.5%和96.2%[15]。

2 血清學腫瘤標志物

2.1 CA19-9

CA19-9是一種抗人結(jié)腸癌單克隆抗體所識別的抗原，被廣泛應用于消化系統(tǒng)腫瘤的診斷[32]。它是一種在糖蛋白和糖脂中發(fā)現(xiàn)的，唾液酸化的Lewis a抗原，有學者發(fā)現(xiàn)它與黏液蛋白相關，在上皮性卵巢腫瘤尤其是MOT中經(jīng)常升高[33-37]，可作為MOT的標志物[4,38]。Cho和Kyun在一項CA19-9作為預測原發(fā)性MOT惡性程度指標的配對病例對照研究中得出的結(jié)論為：CA19-9在MBT和MC中的升高程度遠遠高于MCA，可作為MOT預測惡性腫瘤的有用指標，尤其是在血清CA125水平不升高的情況下[33]。Santotoribio等研究顯示術前CA19-9水平對預測卵巢黏液性腫瘤良惡性有較高的診斷價值，聯(lián)合使用CA125可提高MOT診斷的敏感性[39]。除了發(fā)現(xiàn)CA19-9在MC中顯著升高之外，有學者同時發(fā)現(xiàn)在冰凍切片初步診斷為MBT的包塊中，CA19-9是檢測出惡性病例最敏感的腫瘤標志物[40]。Steinberg指出，顯著高水平的CA19-9（大于1000 U/mL）很大程度與惡性腫瘤有關[41]。

2.2 CA125

1981年，BAST等人用卵巢上皮癌細胞株OV-CA433免疫小鼠脾細胞雜交后獲得了探測卵巢上皮癌的單克隆抗原OC125[42]。CA125是一種檢測卵巢癌抗原OC125的單克隆抗體，在附件腫塊的評估中應用最為廣泛，可單獨使用，也可與其他檢測方法結(jié)合使用[43]。作為胚胎期上皮細胞的分泌物，它本質(zhì)上是一種高分子跨膜糖蛋白，在正常情況下不分泌或分泌極少，又稱黏蛋白16或MUC16[44]。當卵巢發(fā)生惡性病變或惡性病變復發(fā)時，即使尚未出現(xiàn)臨床癥狀，CA125數(shù)值也會升高,因而是極敏感的診斷卵巢上皮癌的指標。凌玲等人研究結(jié)果顯示卵巢惡性腫瘤組血清CA125水平明顯高于卵巢良性腫瘤組和健康對照組，在卵巢惡性腫瘤診斷中的靈敏度、特異度、一致率及陽性預測值分別為89.86%、91.75%、91.16%、83.22%[32]。Cho和 Kyun在一項配對病例對照研究中得出結(jié)論是：CA125在大多數(shù)原發(fā)性MOT中并不升高[33]。Sagi-Dain 等人的分析結(jié)果顯示，與非MOT相比，MOT表現(xiàn)出較低的CA125水平[43]。有學者認為CA125是漿液性上皮性卵巢癌患者常用的腫瘤標志物[4,45]，對MOT缺乏敏感性[45]。反之，也有學者研究得出結(jié)論為CA125與CA19-9在MOT診斷中的敏感性（50 %）相似，CA 19-9（97.6%）的特異性略高于 CA 125（95.1%）[39]。Santotoribio等研究了94例MCA、MBT或MC患者的術前血清學腫瘤標志物水平，發(fā)現(xiàn)CA19-9和CA-125的升高對預測惡性腫瘤最有幫助[39]。

2.3 HE4

HE4是一種糖蛋白，屬于乳清酸性四-二硫核心蛋白家族，它的另一個名稱是WFDC2。WAP蛋白的主要編碼基因主要位于染色體20q12 13.1上[46]。在良性疾病、非婦科疾病和婦科疾病中，以及在卵巢癌與其他惡性非卵巢疾病的鑒別診斷中，它顯示出比CA 125更好的特異性。腎功能衰竭是HE4假陽性結(jié)果的最重要來源。血清HE4水平異常主要見于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和非小細胞肺癌。HE4提高了CA125作為卵巢癌腫瘤標記物的實用性，同時使用這兩種標記物增加了卵巢癌腫瘤標記物的敏感性[47]。然而，HE4在MOT中濃度最低，卵巢良性或惡性黏液性腫瘤的HE4血清濃度之間差異沒有統(tǒng)計學意義[48-50]。Kristjansdottir等人研究結(jié)果顯示無法通過聯(lián)合使用CA125與HE4來鑒別良性卵巢黏液性腫瘤與惡性卵巢黏液性腫瘤[50]。

2.4 CEA

CEA是已知最早的腫瘤抗原之一。最初于1965年由Freedman和Gold提出[51]，是已知的胃腸道腫瘤的腫瘤標志物[52]，在MOT中也有升高[5,43,53-54]。但研究顯示CEA在鑒別MOT的良惡性方面沒有作用[39,43]。

3 術中冰凍

對于MOT，準確的術中冰凍報告是必要的，用以指導實施恰當?shù)氖中g，尤其是對于希望保留生育能力的患者[55]。Pongsuvareeyakul等研究顯示冰凍切片診斷MBT的敏感性為67.2%，診斷原發(fā)性MC的敏感性低，為55.6%[56]。Jeong-Yeol等對1032個病例進行了分析，結(jié)果顯示：MCA冷凍切片診斷的敏感性和特異性分別為99.1%和82.2%，MBT的敏感性和特異性分別為74.6%和96.7%，侵襲性MC的敏感性和特異性分別為72.5%（95% CI=62.9% 80.3%）和98.8%。MOT冷凍切片的診斷不足幾率為8.2%，過度診斷幾率為1.6%[57]。Zhen Huan等進行了一項回顧性研究，并根據(jù)已有的文獻進行了薈萃分析，共納入1577例患者檢驗術中冰凍診斷MBT的準確性，得出的結(jié)論是：MBT的術中冰凍分析具有較低的準確性、敏感性和陽性預測值，且診斷不足和診斷過度的現(xiàn)象頻繁發(fā)生。（總體準確率為69.2%），靈敏度為82.5%，陽性預測值為81.1%。診斷不足20.2%，過度診斷10.5%[58]。MOT術中冰凍準確性低于其它所有卵巢腫瘤[56]?；谏鲜銮闆r，病理科醫(yī)師在出具MOT術中冰凍報告時，會傾向于使用不確定性術語，比如：可能/不除外等，確診待石蠟，這樣的報告往往會導致手術醫(yī)生在術中難以做出準確決策，由此帶來的后果便是由于診斷不足所導致的不完全分期手術，或過度診斷所致的超范圍手術導致年輕患者生育能力下降。

4 手術治療

對于MCA，年輕患者行患側(cè)卵巢腫瘤剝除術或患側(cè)卵巢切除術，從而保留正常卵巢的功能,絕經(jīng)后期患者可行全子宮加雙側(cè)附件切除術[59]。MBT患者，遵循交界性腫瘤的處理原則，2019NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南的意見為：有生育要求的患者可在全面分期手術時僅行單側(cè)附件切除術（保留子宮和健側(cè)卵巢），部分患者可切除雙附件保留子宮[60]。絕經(jīng)后患者及無生育要求者，行全面分期手術或標準卵巢癌腫瘤細胞減滅術[60,61]。MC患者，初始治療包括全面的手術分期加術后治療或觀察。I期患者未完成生育者可以考慮接受保留生育功能的手術，IA和IB期術后可以觀察和隨訪，IC期術后可以選擇觀察或化療，II-IV期患者需術后補充化療[60]。MOT的分期包括對腹膜腔的徹底評估，包括任何可疑區(qū)域的取樣、盆腔沖洗、腹膜活檢和結(jié)腸下網(wǎng)膜切除術[5]。

在手術范圍這一問題上，是否常規(guī)切除闌尾及淋巴結(jié)目前存在爭議。關于是否切除闌尾：有學者認為所有的MOT均應在術中對闌尾進行評估[55]，2019NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南指出卵巢黏液性腫瘤患者術中必須切除闌尾[60]，Hauptmann Steffen 在對2014WHO對卵巢交界性腫瘤概念和診斷標準發(fā)展的綜述中指出：即使術中無明確的MBT或MC證據(jù)，大多數(shù)治療指南仍建議常規(guī)行闌尾切除術[62]。與之相反，F(xiàn)eigenberg Tomer等通過回顧性研究得出的結(jié)論是：在明顯的早期MBT和MC的病例中，在沒有嚴重異常的闌尾或轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)的情況下，手術中切除闌尾是沒有必要的[63]。Aoshuang Cheng等經(jīng)過回顧性研究和薈萃分析得出的結(jié)論認為對于在MBT和MC中闌尾正常的患者，沒有足夠的證據(jù)支持常規(guī)闌尾切除術[64]。關于是否切除淋巴結(jié)：希臘一家三級轉(zhuǎn)診中心通過分析九年的數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是MOT分期手術不需要常規(guī)切除淋巴結(jié)，但是應該切除所有可疑的腫大淋巴結(jié)[65]。2019NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實踐指南意見為：對于病理證實的卵巢交界性上皮性腫瘤，可以考慮在個體基礎上進行淋巴結(jié)的評估[66]。Sebastien Gouy等研究得出的結(jié)論為：在膨脹型MC患者中可以省略淋巴結(jié)切除術，但對于浸潤性MC患者，無論是在初次手術還是再次手術中，都需要切除淋巴結(jié)。他們證明了淋巴結(jié)切除術的診斷價值，但并沒有證明其治療價值。淋巴結(jié)切除術本身對I期卵巢癌的治療作用，目前仍存在爭議[67]。對于接受過不完全分期手術者，后續(xù)治療需結(jié)合患者的生育要求：無生育要求且無浸潤性種植（或無法確定有無浸潤性種植）的患者，可行全面分期手術或觀察；對于既往手術發(fā)現(xiàn)浸潤性種植者，可行全面分期手術，也可進行觀察（2B類）或參照低級別漿液性上皮性卵巢癌進行治療（2B類）。如果患者有生育要求，且既往手術未發(fā)現(xiàn)浸潤性種植（或無法確定有無浸潤性種植），可觀察或行保留生育功能的分期手術；如果既往手術已發(fā)現(xiàn)浸潤性種植，可選擇：（1）行保留生育功能的全面分期手術（2B類）；（2）觀察（2B類）；（3）按照低級別漿液性上皮性卵巢癌進行治療（2B類）。患者完成生育后應考慮行全面分期手術（2B類）[60]。

5 結(jié)語

基于MOT術中冰凍切片準確率較低這一現(xiàn)狀，提高其術前診斷準確率十分必要，因此，選擇恰當且有效的術前評估方法非常重要。腫瘤標志物因在患者腫瘤組織或體液中有特異性高表達或高濃度的特點，可作為理想的卵巢癌的早期篩查工具，但單獨測定腫瘤標志物特異性較差，并且無定位功能，而影像學檢查恰好彌補了這一不足，不僅能較準確地判斷腫瘤的良、惡性，而且能確定腫瘤的部位以及有無鄰近器官轉(zhuǎn)移，為判斷腫瘤患者的疾病進展情況提供重要依據(jù)。因此，希望能夠?qū)⒍呓Y(jié)合起來，在術前對MRI檢查結(jié)果及血清學腫瘤標志物檢測結(jié)果進行聯(lián)合分析，提高MOT的術前診斷準確率，為患者提供更好的術前咨詢。同時再結(jié)合術中冰凍結(jié)果進行綜合分析，提高診斷率，更好地為手術醫(yī)生提供參考意見，做出最恰當?shù)氖中g決策，最大程度地改善患者的結(jié)局。