預防女性復發(fā)性尿路感染研究進展

張金棟，劉川

（重慶醫(yī)科大學附二院泌尿外科，重慶）

0 引言

復發(fā)性尿路感染定義是：在6個月時間內發(fā)生≥2次感染或十二個月內發(fā)生≥3次感染，并且至少兩周以上才恢復。由于女性尿道短，離陰道口、肛門近的生理特點，女性比男性更容易發(fā)生尿路感染，每三個婦女中就有一個在二十四歲前會經(jīng)歷臨床上顯著的尿路感染，而且近一半的婦女一生中至少會有一次尿路感染[2]。本文就細菌引起的女性復發(fā)性尿路感染，介紹了一些國內外一些預防措施，減少尿路感染的復發(fā)，以便改善患者的生活質量。

1 手術預防

解剖和生理變化是感染風險的一個來源。女性尿道到肛門的距離與發(fā)展泌尿生殖道感染的風險成反比[3]。手術預防主要目的是消除易感因素，針對于復雜的病例，經(jīng)長期保守治療后無效的復發(fā)性尿路感染常與某種情況有關，如泌尿生殖系統(tǒng)的解剖或功能異常，或存在潛在疾病[4]。目前手術主要針對結石、腫瘤、尿道瘺，異物、高殘余尿，和神經(jīng)源性膀胱等疾病導致的尿路感染。而就女性單純細菌感染，通過行為習慣糾正后，依舊長期反復出現(xiàn)尿路感染，細菌培養(yǎng)為大腸桿菌，是否可考慮出相應手術治療，目前國內外缺少相應報道。

2 改變行為習慣

行為習慣是最安全也是最方便的一種方式用于預防復發(fā)性尿路感。以下行為：飲水或者液體攝入過少，長期延遲排尿，長期性交后延遲排尿，習慣性排便后以及沖洗后采取從肛門向尿道前的擦拭方式，穿著緊身的內衣等，也增加了rUTI的風險[5]?？梢酝ㄟ^宣教、咨詢等方式告知易感人群進行糾正，盡管這些因素與泌尿系統(tǒng)感染的聯(lián)系并沒有在臨床試驗中得到證實。在婦女中，性行為與泌尿道感染有著密切的聯(lián)系，而孕婦尿路感染主要由糞便細菌引起，衛(wèi)生習慣和性行為在孕婦尿路感染中可能起到作用[6]。殺精劑的使用和性交頻率增多也增加了尿路感染風險[7]。

3 抗生素藥物預防

抗生素預防依舊被認為是最有效的預防措施之一，臨床上常有小劑量抗生素抑菌治療以減少復發(fā)，已經(jīng)有多項隨機對照試驗證明這種方法的有效性[8]。

3.1 持續(xù)抗菌藥物預防

持續(xù)預防性使用抗菌藥物可預防尿路感染的反復發(fā)作。用藥方案包括：甲氧芐移磺胺甲惡唑（TMP/SMX）40～200 mg口服，每24小時或48小時1次.甲氧芐氨嘧啶100 mg口服，每24小時2次，頭孢氨芐125～250 mg口服，qd，頭孢克洛250 mg口服，每24小時1次，呋喃妥因50～100 mg口服，每24小時1次或磷霉素氨丁三醇3 g VI服，每10天1次，以上所有藥物療程為長期服用3～6個月[9]。可以根據(jù)藥敏性、過敏性作出相應選擇。老年人和體弱多病的患者反復服用UTI的長期抗生素的益處和危害仍存在不確定性。對長期復發(fā)性尿路感染的老年婦女開長期抗生素時，臨床醫(yī)生需要將尿路感染復發(fā)風險降低，尿和糞便抗生素耐藥性的潛在增加和一旦預防停止后藥效減低相關情況告知患者[10]。

3.2 間隙性抗生素預防

即根據(jù)以往尿路感染發(fā)作的經(jīng)驗，在性生活、勞累、憋尿、久站、便秘、腹瀉、精神緊張等誘發(fā)因素后予1劑抗生素抑菌[8]，包括：TMP/SMX 40～200 mg VI服，環(huán)丙沙星125mg口服。頭孢氨芐250 mg VI服.諾氟沙星200mg口服.氧氟沙星100 mg口服或呋喃妥因50～100 mg口服或磷霉素氨丁三醇3g口服[9]。妊娠期孕婦復發(fā)性尿路感染預防：單劑量口服頭孢氨芐（250毫克）或粗晶呋喃妥因（50毫克）可以起到較好的效果[11]。

4 非抗生素藥物預防

盡管抗生素的使用可以有效的預防和控制感染，但是有研究表明抗生素的耐藥性增加與抗生素的大量使用有直接關系[12]。

由于細菌的耐藥性和抗生素的副作用，抗生素使用必須在高水平證據(jù)的基礎上進行權衡[13]。因此非抗生素預防復發(fā)性尿路感染也漸漸成了一個熱點。

4.1 雌激素預防

絕經(jīng)后婦女局部陰道使用雌激素，能夠增強粘膜抵抗能力以及調節(jié)陰道局部菌群，如促進陰道乳酸桿菌等正常菌群的生長，從而抑制其他病原菌生長，從而降低復發(fā)性尿路感染幾率[5,14]。Pabich 等人從463名健康的絕經(jīng)后婦女的陰道生態(tài)特征研究中發(fā)現(xiàn)，在62%的婦女中存在陰道乳酸菌，在上一年接受激素替代治療的婦女中更為普遍，在39%的婦女中，陰道大腸桿菌和腸球菌各有一類，并且在有尿路感染史的婦女中更為常見。乳酸菌的大量生長與大腸桿菌陰道定植頻率較低有關，受雌激素的影響[15]。因此使用雌激素預防復發(fā)性尿路感染，尤其是針對絕經(jīng)后婦女是比較有效的。Beerepoot等人研究發(fā)現(xiàn)陰道外用雌激素對預防尿路感染復發(fā)有較好的效果，但陰道刺激發(fā)生在6%到20%的女性，口服雌激素和乳酸桿菌預防并不能降低尿路感染復發(fā)率，外用雌激素是維持正常的陰道菌群在絕經(jīng)后的婦女的一種有效方法[16]。絕經(jīng)后反復泌尿系感染患者采用小劑量雌激素進行預防性治療，可以有效改善患者臨床感染癥狀，減少抗生素的使用量，降低復發(fā)率，值得在臨床中應用[17]。

4.2 免疫預防

歐姆-89（uv-vaxom）是以一種口服免疫制劑，是通過從18株大腸桿菌細菌提取物制備，具有良好的安全性。在隨機對照試驗中，該藥物比安慰劑更有效，可以減少尿路感染的發(fā)作和抗生素的使用頻率，但目前尚未與預防性的抗菌藥物進行比較。它通過口服，服用三個月的每日劑量，被歐洲泌尿外科協(xié)會推薦用于婦女復發(fā)性泌尿道感染[18]。

ExPEC4V一個含四個大腸桿菌血清型的O抗原復合物疫苗,通過單次肌肉注射使用，通過隨機對照實驗發(fā)現(xiàn)，這種疫苗有良好的耐受性，并對疫苗的所有血清型產(chǎn)生功能性抗體反應。第2階段研究已經(jīng)開始，以確認這些發(fā)現(xiàn)[19]。

Solco-Urovac?是一種腸道內免疫制劑，上市后kochiashvili等人對115例患者研究發(fā)現(xiàn)，通過對其中50例女性隨訪，其中46例復發(fā)性尿路感染明顯得到改善。藥物上市后臨床試驗結果參照Georgian National Guideline[20]。

4.3 D-甘露糖

D-甘露糖在人體代謝中的重要作用，特別是在某些蛋白質的糖基化，作用機制是抑制細菌粘附尿路上皮細胞。在一項隨機對照實驗中結果顯示：在6個月的預防，D-甘露糖預防尿路感染效果與呋喃妥因相同，并且具有更好的耐受性，副作用也相對較少、較輕。這項研究表明D-甘露糖可在選定的人口中可以作為有實際意義的一種有效的預防劑[21].Domenici等人研究使用D-甘露糖化合物每天兩次服用3天或者每天一次服用10天，明顯減少了復尿路感染復發(fā)[22]。D-甘露糖對預防復發(fā)性尿路感染安全、有效，但目前需要更多相關藥物動力學證據(jù)來確定D-甘露糖的具體劑量、使用方案。

4.4 蔓越莓

蔓越莓含有的一種原花色素A，保持依賴劑量能夠減少大腸桿菌P-菌毛對粘膜的粘附性，以往的研究表明，蔓越莓（越桔抑菌性）有助于降低女性下尿路感染的復發(fā)[23]。但是目前越來越多的研究表明，蔓越莓并沒有它所夸大的對尿路感染的預防效果，很多使用蔓越莓產(chǎn)品的宣傳，似乎都超出了現(xiàn)有的科學證據(jù)。Juthani Mehta等人的研究中的一個重要群體得出結論：蔓越莓產(chǎn)品不應該作為醫(yī)學干預推薦為尿路感染的預防[24]。目前蔓越莓能否預防復發(fā)性尿路感染仍舊存在很大的爭議。

4.5 益生菌

益生菌越來越多地被用于治療和預防泌尿生殖道感染。然而,我們缺乏對泌尿生殖道感染有效性的重要評估。Abad CL等人從一個含有乳酸菌制劑的臨床試驗中提取數(shù)據(jù)，以預防或治療泌尿生殖道感染，在25項研究中，有18項研究使用乳酸菌制劑治療或預防泌尿生殖道感染，得出結論：某些乳酸菌菌株如L. rhamnosus GR-1和L. reuteri對復發(fā)性泌尿生殖道感染的預防和治療是有希望的，尤其是復發(fā)性細菌性陰道病[25]。也有研究表明目前的相關臨床試驗研究太少，使用益生菌不排除能預防婦女復發(fā)性尿路感染[26]。還有觀點認為雖然需要更多的研究，益生菌應該被認為是一種安全有效的抗生素替代品[27]。

4.6 維生素C

維生素C可減少尿亞硝酸鹽活性氮氧化物，可能有抑菌作用，也有改善免疫系統(tǒng)功能的作用，有相關病例對照研究能證明膳食維生素C的攝入量與降低女性尿路染的發(fā)病率。有研究表明750mg維生素C，每天三次連續(xù)20 d對預防尿路感染是有效的[28]。因此也可考慮作為一種安全的方式用于預防女性復發(fā)性尿路感染。

4.7 維生素D

維生素D缺乏與復發(fā)性尿路感染的機制尚不清楚。但是維生素D能夠刺激抗菌肽的產(chǎn)生，比如固有免疫物抗菌肽LL-37，而也有報道血清中低水平的25（OH）維生素D，容易產(chǎn)生復發(fā)性尿路感染。維生素D的缺乏與絕經(jīng)前女性復發(fā)性尿路感染相關[29]。

5 替代方法

5.1 透明質酸、硫酸軟骨素

膀胱灌注透明質酸、硫酸軟骨素加強膀胱GAG（氨基多糖）層，增強固有免疫，從而防止rUTI。Oriana Ciani等人回顧研究了273位患有復發(fā)性尿路感染的成年女性，研究發(fā)現(xiàn)與目前ruit規(guī)范管理相比，膀胱灌注聯(lián)合HA + CS能夠減少細菌學證實的復發(fā)風險[30]。也有研究在絕經(jīng)后婦女中，口服聯(lián)合使用HA、CS、姜黃素和槲皮素對預防反復尿路感染是有效的，尤其是聯(lián)合經(jīng)陰道雌激素治療[31]。

5.2 抗菌肽

抗菌肽（AMPS）是由人體固有免疫分泌的一種抗菌活性物質，前面講到的維生素D就是通過刺激產(chǎn)生抗菌肽，從而達到預防復發(fā)性尿路感染的目的。AMPS還可以對抗細菌，真菌，寄生蟲，病毒，甚至癌細胞。但最近有研究強調抗菌肽在保護尿路免受感染方面的重要性，核糖核酸酶7（RNase 7）是一種促進尿路無菌性很強的抗菌肽，核糖核酸酶7（RNase 7）是一種具有廣譜抗菌活性的上皮源分泌肽，由腎集合小管中的閏細胞表達，在尿中存在足以殺死基線水平的細菌，尤其是在細菌低濃度時通過破壞微生物膜從而殺死細菌[32,33]。有研究報道RNase 7在細菌處于微摩爾濃度時，仍然具有抗菌活性。因此可以通過提高核糖核酸酶7（RNase 7）在尿液中的表達，就可以使尿液中無細菌，或者細菌濃度極低，從而預防復發(fā)性尿路感染。

綜上所述，目前針對女性復發(fā)性尿路感染的預防，效果最好且被大家所公認的依舊是抗生素預防，對所有復發(fā)性尿路感染女性均有較好的效果，但是抗生素會造成耐藥菌的增加，增加耐藥性。因此才有了非抗生素預防，以及替代方法的產(chǎn)生。非抗生素預防方式中雌激素、免疫預防、蔓越莓、維生素D等方式為女性復發(fā)性尿路感染病人提供新的希望，特別是對絕經(jīng)后女性、免疫力地下的病人，但是不同的使用人群具體使用劑量，使用方法有待進一步明確。而抗菌肽、透明質酸、硫酸軟骨素這些替代療法則有待我們進一步去研究從而替代抗生素，能發(fā)揮抗生素的效應，同時耐受時間較長，不會產(chǎn)生抗生素帶來的生物學效應。當然一些健康生活習慣也可以對復發(fā)性尿路感染的預防起到良好的作用，能否通過手術方式來改善也需要進一步綜合評估。