宮腔鏡在子宮內(nèi)膜不典型增生診斷與治療中的應(yīng)用

楊力，袁瑞

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶）

0 引言

子宮內(nèi)膜增生是育齡期、圍絕經(jīng)期女性的常見病，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2014年將子宮內(nèi)膜增生重新進行病理分型，將其分為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型及子宮內(nèi)膜不典型增生[1]。其中子宮內(nèi)膜不典型增生可被認為是子宮內(nèi)膜樣腺癌的癌前病變，常與癌相伴。有研究[2]表明，若無及時有效的治療，子宮內(nèi)膜不典型增生患者就有20%～52%的概率發(fā)展為子宮內(nèi)膜樣腺癌。手術(shù)切除子宮是子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜樣腺癌的一線治療方案，但仍有部分有生育要求的患者希望進行保留生育功能的治療[3]。近年來，已有不少研究表示早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌及子宮內(nèi)膜不典型增生可通過藥物保守治療來保留生育能力，而對于患者的明確診斷，以及對子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜樣腺癌的準確鑒別，是開始治療及隨訪過程中的要點，可為患者后續(xù)診療計劃提供依據(jù)。在實際臨床工作中，通常采取普通診斷性刮宮以獲得內(nèi)膜標本，但是由于宮腔內(nèi)病灶也有可能是散在的，且在刮宮過程中存在無法直視宮腔內(nèi)情況，故可能存在漏刮的情況，從而導(dǎo)致漏診及誤診。

1896年，Pantaleoni完成第一例人體宮腔鏡檢查，雖然最初的宮腔鏡存在著光線傳導(dǎo)欠佳、宮腔難以適度膨脹、視野受限、鏡體直徑大、并發(fā)癥多等諸多弊端，但是由于數(shù)年來不斷地探索鉆研，隨著冷光源的應(yīng)用、持續(xù)灌流膨?qū)m技術(shù)的誕生、器械逐漸微型化，宮腔鏡技術(shù)得以逐漸完善、不斷優(yōu)化[4]。宮腔鏡檢查可以在視頻監(jiān)控直視下觀察宮頸、宮頸管、宮腔、雙側(cè)宮角有無病灶，并且可在其輔助下進行內(nèi)膜取材。除了診斷作用，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)（TCRE）聯(lián)合藥物保守治療對于要求保留生育功能或無法耐受子宮切除的患者，也是可供選擇的治療方式。

1 宮腔鏡檢查在診斷中的應(yīng)用

1.1 普通白光宮腔鏡檢查

宮腔鏡下子宮內(nèi)膜不典型增生常有內(nèi)膜不規(guī)則增厚、不規(guī)則贅生物、血管異常增粗增多等表現(xiàn)，常與早期子宮內(nèi)膜樣腺癌難以鑒別，但也有部分患者宮腔鏡未見明顯異常。雖然如此，在患者有不規(guī)律陰道流血癥狀，超聲懷疑內(nèi)膜病變時，宮腔鏡檢查仍然很有必要，Wanderley 等[5]認為，宮腔鏡檢查與超聲檢查相比，其診斷的敏感性、準確性、以及特異性均更高，在條件允許的情況下，經(jīng)陰道超聲初步檢查后，必要時應(yīng)行宮腔鏡引導(dǎo)定位活檢，有利于提高診斷準確率及患者后續(xù)臨床管理。宮腔鏡對子宮內(nèi)膜癌的診斷率常高于子宮內(nèi)膜增生癥[6]，這是由于普通白光宮腔鏡對于有明顯形態(tài)學(xué)改變的子宮內(nèi)膜病變有較高的敏感性，但卻常難以發(fā)現(xiàn)潛在的異型血管。由于目前尚未形成統(tǒng)一的子宮內(nèi)膜不典型增生宮腔鏡診斷標準[7]，且子宮內(nèi)膜不典型增生易與早期I型子宮內(nèi)膜癌病灶共同存在[8]，加上受檢查者主觀判斷差異以及部分患者病變表現(xiàn)不典型等因素的影響較大，普通白光宮腔鏡檢查對于子宮內(nèi)膜不典型增生的診斷及鑒別亦有一定的局限性。

1.2 NBI技術(shù)宮腔鏡

窄帶光成像（narrow-band imaging，NBI）技術(shù)是通過過濾的方式將普通白光變?yōu)檎瓗У乃{光和綠光的技術(shù)，其結(jié)合放大內(nèi)鏡，在顯示黏膜的毛細血管和腺管開口方面具有一定的優(yōu)勢[9]。NBI技術(shù)自問世以來已逐漸應(yīng)用于消化道、泌尿道、咽喉部內(nèi)鏡檢查，近年來，其在宮內(nèi)疾病的診療方面也提供了許多新的便利。由于NBI技術(shù)著重強化了血管顏色的對比，突出了內(nèi)膜表層的血管網(wǎng)，能更好地顯現(xiàn)一些普通白光下容易忽略的細小血管，再加之與放大內(nèi)鏡的結(jié)合能夠更清晰觀察子宮內(nèi)膜病變，故而NBI模式宮腔鏡在診斷子宮內(nèi)膜增生性疾病及高危型子宮內(nèi)膜病變的靈敏性較普通白光宮腔鏡更高。張穎等[10]對189例懷疑有子宮內(nèi)膜病變的患者依次使用白光和NBI模式進行宮腔鏡檢查，通過與病檢結(jié)果對比，比較在I型子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變診斷過程中兩種模式的作用，結(jié)果顯示白光宮腔鏡診斷的準確率為84.7%、靈敏度79.5%，而NBI模式宮腔鏡診斷的準確率為93.7%、靈敏度92.8%。Tinell等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NBI宮腔鏡對子宮內(nèi)膜癌診斷的敏感性明顯高于普通白光宮腔鏡（93%和81%，P＜0.05），其在高危型子宮內(nèi)膜增生診斷中的靈敏度（60%和20%，P＜0.005）和陽性預(yù)測值（67%和25%,P＜0.0001）也有顯著提高。多項研究均[10-12]表明，在診斷的靈敏性方面，雖然NBI技術(shù)宮腔鏡與普通白光宮腔鏡相比，具有一定優(yōu)勢，但是二者在診斷的特異性方面無明顯差別。雖然NBI技術(shù)彌補了普通光宮腔鏡對病變形態(tài)學(xué)識別的不足,提高對癌前病變和腫瘤病變的診斷水平，但其仍存在一些弊端，首先由于NBI技術(shù)更為突出血管的特性，在患者合并子宮內(nèi)膜炎或出血時，診斷的準確性會降低，其次由于目前NBI圖像分析缺乏統(tǒng)一的診斷標準，同樣存在較大主觀性[13]，所以NBI技術(shù)不能替代組織病理學(xué)檢查。但筆者認為在NBI宮腔鏡指導(dǎo)下進行子宮內(nèi)膜活檢具有良好的臨床應(yīng)用前景，可減少在錯誤區(qū)域進行取材活檢的次數(shù)，然而這一觀點仍需要更多臨床研究來驗證。

1.3 宮腔鏡與子宮內(nèi)膜病理學(xué)檢查結(jié)合

病理學(xué)檢查是診斷子宮內(nèi)膜病變的“金標準”，目前常見的子宮內(nèi)膜取材方式包括診斷性刮宮、子宮內(nèi)膜活檢[14]，但由于這兩種取材方式均是在盲視下進行，操作過程中有可能發(fā)生漏取病灶、破壞病灶等風(fēng)險。間質(zhì)浸潤與否是子宮內(nèi)膜癌于子宮內(nèi)膜不典型增生的一個鑒別要點，而在普通診斷性刮宮標本中，卻很少能取到間質(zhì)浸潤部位[15]，這常常使患者術(shù)前病檢結(jié)果與子宮切除術(shù)后最終診斷不符，病理診斷升級。且對于有生育要求的女性來說，隨訪過程中的反復(fù)診斷性刮宮可能導(dǎo)致子宮穿孔、子宮內(nèi)膜基底層損害等并發(fā)癥，影響其生育能力。雖然宮腔鏡檢查診斷準確率高于常規(guī)影像學(xué)檢查，但由于早期子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的視覺診斷特異性較低，宮腔鏡檢查容易出現(xiàn)偏差[16]。在診斷子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變過程中，單獨依靠宮腔鏡檢查而無病理學(xué)依據(jù)是不可靠的[17]。多個研究[18-20]已證實，在提高診斷的準確性方面，宮腔鏡輔助下行子宮內(nèi)膜取材進行病理學(xué)檢查具有一定優(yōu)勢，可為后續(xù)治療提供更為準確的依據(jù)。宮腔鏡檢查輔助下的內(nèi)膜取材包括宮腔鏡輔助下診刮、宮腔鏡直視下內(nèi)膜定位活檢、宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)（Trancervical resection of endometrium，TCRE）等方式。2016年英國皇家醫(yī)學(xué)會子宮內(nèi)膜增生癥管理指南[21]指出，宮腔鏡檢查可以幫助獲得需要的標本，直視下進行內(nèi)膜活檢可減少子宮穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生，減少對患者正常內(nèi)膜組織的損害。部分不典型增生在宮腔鏡下的表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜息肉類似，部分人認為贅生物活檢的部位不同可能對病檢結(jié)果造成一定的影響，Spadoto-Dias等[22]研究發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下內(nèi)膜活檢無論在病灶底部還是頂端取活檢對于子宮內(nèi)膜不典型增生診斷的準確性無明顯差異，這可能與活檢病灶不完整有關(guān)。為了改善宮腔鏡下定位活檢的取材量，Bettocchi等[23]建議放置抓鉗時應(yīng)先張開前端，推壓病變部位，使周圍子宮內(nèi)膜分離，抓取組織后將整個宮腔鏡拉出宮腔，而不將器械尖端拉回宮腔鏡器械操作通道中。王丹等[24]回顧性析了98例因診斷子宮內(nèi)膜不典型增生行全子宮切除術(shù)患者手術(shù)前后病理檢查結(jié)果，得出TCRE術(shù)的診斷符合率高于宮腔鏡輔助下診刮術(shù)的結(jié)論。該研究認為在子宮內(nèi)膜不典型增生患者本身合并有患子宮內(nèi)膜癌高危因素的情況下，運用TCRE術(shù)進行內(nèi)膜取材病檢能夠有效的減少內(nèi)膜癌的漏診率。雖然各項研究均提示在子宮內(nèi)膜不典型增生的診斷方面，宮腔鏡與病理學(xué)檢查聯(lián)合可有效提高準確率，但是在臨床工作中，也常常會出現(xiàn)術(shù)后病理診斷升級的情況，所以臨床上仍需要更多的診斷技術(shù)及研究對二者進行準確鑒別。

2 宮腔鏡在治療中的應(yīng)用

在子宮內(nèi)膜病變的診療過程中，TCRE術(shù)具有診斷及治療雙重作用，完整切除的病灶組織可以提高病理檢查的準確性，且對于要求保守治療的患者，姑息性的病灶切除聯(lián)合孕激素治療亦起到一定療效，是可供考慮的治療方式。一項meta分析[25]提示，在隨訪過程中TCRE術(shù)進行內(nèi)膜取材的患者與單純宮腔鏡檢查或診刮的患者相比，疾病具有更高的緩解率，這可能是由于TCRE術(shù)與診刮及內(nèi)膜活檢相比可以獲得更多、更完整的病灶組織，可提高診斷的準確性從而提供最合適的治療方案。宮腔鏡下適當切除病變部分內(nèi)膜，聯(lián)合術(shù)后予以高效孕激素治療，對于有強烈生育愿望、要求保留生育功能的患者來說，也是可供選擇的治療方式。然而，由于子宮內(nèi)膜電切術(shù)亦有可能對子宮內(nèi)膜基底層造成破壞，加之術(shù)后使用孕激素治療對雌激素的拮抗作用抑制內(nèi)膜生長，可能使患者在治療過程中發(fā)生宮腔粘連，進一步影響其生育功能，給治療帶來更多困難。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一例子宮內(nèi)膜不典型增生患者在口服孕激素治療后病理診斷無緩解，征得其同意后行TCRE術(shù)，術(shù)后予以依托孕烯皮下埋植劑治療，治療過程中患者訴月經(jīng)量明顯減少，術(shù)后2月再次活檢提示病理診斷緩解，但行宮腔鏡檢查卻發(fā)現(xiàn)宮腔粘連的存在，隨后患者取出依托孕烯皮下埋植劑，矚其密切隨訪，又再次出現(xiàn)宮腔內(nèi)異常贅生物。針對TCRE術(shù)對早期子宮內(nèi)膜癌患者生育功能的影響，F(xiàn)alcone等[26]人進行了一項前瞻性研究，其結(jié)果提示TCRE術(shù)對于早期子宮內(nèi)膜癌治療緩解率為96.3%，患者活產(chǎn)率為86.6%。Giampaolino等[27]回顧55例因子宮內(nèi)膜不典型增生行TCRE術(shù)并置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器治療的患者，發(fā)現(xiàn)治療過程中其疾病完全緩解率為92.7%，在25例取出節(jié)育器的患者中，10例在后續(xù)隨訪中自然受孕后分娩。然而，由于樣本量太小，不能對TCRE術(shù)對生育能力的影響做出任何正式的結(jié)論。

3 小結(jié)

綜上所述，子宮內(nèi)膜不典型增生是子宮內(nèi)膜腺體過度增生并存在異型細胞，但缺乏明確浸潤的證據(jù)，常與早期子宮內(nèi)膜樣腺癌難以鑒別[29]。由于子宮內(nèi)膜不典型增生的確診依賴于病理組織學(xué)檢查，因此能夠準確獲取子宮內(nèi)膜病變標本對于確診十分重要，盲視下進行子宮內(nèi)膜取材常出現(xiàn)漏取或破壞標本的情況。宮腔鏡檢查能夠直視下觀察子宮內(nèi)膜組織，與超聲檢查相比具有一定的優(yōu)勢，但由于缺乏統(tǒng)一的診斷標準，亦存在一定的局限性。使用NBI技術(shù)能夠更加清晰地觀察血管，有助于降低宮腔鏡檢查中漏診嚴重病變的風(fēng)險，但也存在受主觀因素影響的弊端。將宮腔鏡檢查與子宮內(nèi)膜病理組織檢查結(jié)合可以提高診斷的準確性，能夠直觀地觀察內(nèi)膜及完整地獲取標本，是值得推廣及應(yīng)用的診斷方式。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)在子宮內(nèi)膜病變的診療過程可以起到雙重作用，一方面其與病理檢查結(jié)合可以有效提高診斷的準確率，二是其與高效孕激素結(jié)合亦是子宮內(nèi)膜不典型增生治療中可供選擇的保守治療方式。在子宮內(nèi)膜不典型增生患者高度懷疑合并子宮內(nèi)膜癌時，可在進行子宮切除前進一步行TCRE術(shù)結(jié)合病檢明確診斷，以決定手術(shù)范圍，對于要求保守治療的患者亦可在必要時行TCRE術(shù)進行，但TCRE術(shù)后需給予藥物抑制內(nèi)膜生長，并且仍需要進行密切的隨訪，但是子宮內(nèi)膜電切術(shù)結(jié)合藥物治療是否會影響患者生育能力，這需要更多的研究去驗證。