膿毒癥腦病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王東亮，何天鵬，蔣曉穎，趙婧，袁媛★

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州；2.甘肅省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州）

0 引言

膿毒癥是ICU常見病，是感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生膿毒癥的并發(fā)癥，由全身炎性反應(yīng)引起的彌散性腦功能障礙，臨床特征表現(xiàn)為注意力不集中、譫妄甚至昏迷。因?qū)δ摱景Y腦病無明確定義，臨床預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)生膿毒癥腦病概率為9-71%[1]。膿毒癥腦病發(fā)病的病理生理機(jī)理尚未完全清楚，前期研究顯示可能與以下機(jī)制有關(guān)。

1 血腦屏障異常

臨床研究顯示，膿毒癥時血腦屏障（blood brain barrier，BBB）發(fā)生異常。磁共振（MRI）檢查膿毒性休克患者顯示BBB的通透性增加。進(jìn)一步形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，BBB基底膜發(fā)生斷裂，附著于上的外周細(xì)胞發(fā)生剝離，形成BBB的關(guān)鍵組分閉鎖蛋白分解顯著，這些形態(tài)學(xué)變化與腦血管通透性的增加呈正相關(guān)[2-3]。

參與BBB破壞的機(jī)制可能包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白（matrix me-talloproteinases，MMP）和活性氧/氮族ROS/RNS。TNF-α調(diào)控致閉鎖蛋白及其前體表達(dá)下降，引起位于血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘連蛋白的酪氨酸磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞間分離[4]。MMP主要參與細(xì)胞外基質(zhì)成份的降解，正常生理情況下MMP-9表達(dá)水平較低，對于維持BBB功能至關(guān)重要。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥時，MMP表達(dá)顯著升高，引起B(yǎng)BB異常。此外，MMP與炎癥因子間存在著相互作用。炎癥因子表達(dá)水平上調(diào)可以增加MMP的表達(dá)，MMP又可以激活炎癥因子，二者協(xié)同作用加強(qiáng)對BBB的破壞。BBB異常使得血液中炎癥因子大量涌入腦組織，進(jìn)一步誘導(dǎo)腦神經(jīng)的炎癥反應(yīng)，如腦組織水腫、腦組織灌注不足和血漿外滲，增強(qiáng)致腦功能障礙。

2 腦微循環(huán)障礙和腦灌注障礙

腦灌注改變可能參與SAE的病理過程。以往研究顯示，SAE患者可記錄到腦血流減少伴腦血管阻力增加。乙酰唑胺誘導(dǎo)的SAE患者出現(xiàn)血管舒縮反應(yīng)性干擾，提示在SAE早期過程中有阻力小動脈的參與。與健康對照組相比，SAE患者腦小動脈的擴(kuò)張速度較慢，表現(xiàn)為腦血流速度的下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SAE患者內(nèi)源性兒茶酚胺表達(dá)增強(qiáng)，這可能是腦血管阻力增加和腦小動脈擴(kuò)張能力降低的原因。BBB異常使內(nèi)源性兒茶酚胺進(jìn)入大腦，導(dǎo)致內(nèi)皮型NO合酶抑制，引發(fā)永久性血管收縮，進(jìn)一步產(chǎn)生腦灌注減少和相應(yīng)的腦缺氧和高碳酸血癥，后者是腦功能的改變的主要誘因。這也解釋了大腦微循環(huán)紊亂發(fā)生在神經(jīng)功能障礙之前的原因[5-6]。

膿毒癥相關(guān)的腦微循環(huán)改變的特征是灌注毛細(xì)血管密度較低，這可能與腦血管阻力升高有關(guān)。毛細(xì)血管與腦細(xì)胞之間距離的增加會導(dǎo)致氧氣供應(yīng)不足。SAE發(fā)病與嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者首日發(fā)生的腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙相關(guān)，提示SAE可由早期腦血管調(diào)節(jié)功能失調(diào)觸發(fā)。腦微循環(huán)功能的破壞程度與SAE預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

3 氨基酸代謝異常及神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞

膿毒癥患者血漿芳香族氨基酸（AAA）升高，主要原因是血清中苯丙氨酸和酪氨酸濃度升高[7]。苯丙氨酸和酪氨酸是潛在的神經(jīng)毒性物質(zhì)，可在產(chǎn)生假神經(jīng)遞質(zhì)方面發(fā)揮作用。膿毒癥發(fā)生時苯丙氨酸及酪氨酸突破血腦屏障，在腦組織中代謝產(chǎn)生羥苯乙醇胺和β-苯乙胺。AAAs是神經(jīng)遞質(zhì)前體分子，易滲透至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AAA濃度升高標(biāo)志假性神經(jīng)遞質(zhì)取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，這些假性氨基酸抑制中樞去甲腎上腺能途徑，進(jìn)而干擾神經(jīng)細(xì)胞功能，后續(xù)出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，產(chǎn)生腦病。AAA濃度水平與死亡率呈正相關(guān),高血漿AAA水平被認(rèn)為是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[8]。

長期以來，大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平變化被認(rèn)定為引發(fā)SAE的關(guān)鍵因素。炎癥過程促進(jìn)了包括谷氨酸能通路、單胺能通路和神經(jīng)營養(yǎng)通路在內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化，這些變化可能誘發(fā)行為改變。乙酰膽堿（acetyl choline, Ach）介導(dǎo)包括記憶形成和恐慌反應(yīng)在內(nèi)的多種神經(jīng)生理功能，Ach和細(xì)胞因子之間的相互作用導(dǎo)致的膽堿能神經(jīng)傳遞的失敗，被認(rèn)為是SAE譫妄癥狀發(fā)生的部分原因[9]。此外，以脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和炎癥細(xì)胞因子為中介分子，膽堿能信號改變和神經(jīng)元凋亡可誘導(dǎo)長期記憶缺失，可能與皮質(zhì)、前額皮質(zhì)和海馬膽堿能功能紊亂有關(guān)[10]。在SAE的晚期，Ach進(jìn)行性丟失，患者缺乏內(nèi)在的膽堿能抗炎過程導(dǎo)致促炎活性增強(qiáng)，病情進(jìn)一步加重。

單胺能通路也可能參與多種大腦功能障礙。去甲腎上腺素和多巴胺水平過高與極度活躍的譫妄類型有關(guān)，多巴胺激動劑可治療極度活躍的譫妄，但多巴胺拮抗劑并不一定能縮短危重癥患者譫妄的持續(xù)時間[11-12]。此外，肝性腦病中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血清素濃度較高，血清素再攝取抑制劑的停用所產(chǎn)生的表現(xiàn)類似于SAE的臨床表現(xiàn)。

4 氧化應(yīng)激

木糖醇在腐敗過程中釋放進(jìn)入血液循環(huán),從而提高大腦中促炎細(xì)胞因子如interferon-γ（INF-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）表達(dá)。白細(xì)胞在TNF、血管生成素-2、IL-1b、補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白等多種趨化因子的作用下，在炎癥部位積聚后活化產(chǎn)生氧自由基。氧化應(yīng)激可引起SAE患者腦功能不全。氧化應(yīng)激引發(fā)BBB通透性增加，紅血球細(xì)胞膜破壞并腫脹，從而加重大腦低灌注，導(dǎo)致線粒體功能受損，限制向大腦的供氧；腦組織的獨(dú)特特性，如低抗氧化水平和高吸氧率，使其易于氧化損傷，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元廣泛變性，受影響最嚴(yán)重是海馬組織，此過程中自由基是主要作用因子。膿毒癥早期氧化應(yīng)激可導(dǎo)致患者長期認(rèn)知功能損傷。主要機(jī)理是ROS升高引起線粒體功能異常，后者又進(jìn)一步生產(chǎn)ROS，形成級聯(lián)反應(yīng)鏈的惡性循環(huán)，最終引起神經(jīng)元死亡，產(chǎn)生不可逆認(rèn)知功能損傷[13]。

5 補(bǔ)體的作用

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體系統(tǒng)通過促進(jìn)趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生、血腦屏障的降解、白細(xì)胞的聚集和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[14]。補(bǔ)體級聯(lián)激活導(dǎo)致C3、C5蛋白裂解，血液中C3濃度的增加引發(fā)血腦屏障的破壞和膠質(zhì)增生的加重，后者進(jìn)一步加重水腫。C5蛋白裂解產(chǎn)物C5a為過敏性蛋白分子，該毒素濃度隨細(xì)菌內(nèi)毒素的作用呈時間依賴性增加，首先在腦內(nèi)皮細(xì)胞中，然后在小膠質(zhì)細(xì)胞中，最后在更深的腦實(shí)質(zhì)組織中。

6 線粒體功能障礙

線粒體涉及多種代謝途徑和鈣穩(wěn)態(tài)，此外線粒體作為氧化應(yīng)激的目標(biāo)，也是ROS的重要來源。敗血癥早期特征為線粒體ATP生成減少。膿毒癥發(fā)病24小時后，由于線粒體內(nèi)膜通透性增加，氧化磷酸化效率降低。線粒體功能障礙與SAE預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。線粒體功能障礙包括ca2 +穩(wěn)態(tài)紊亂、線粒體結(jié)構(gòu)腫脹、包括電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物IV、細(xì)胞色素c氧化酶、腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、線粒體脫氫酶在內(nèi)的多種酶失活。在SAE病程后期，細(xì)胞色素c的釋放觸發(fā)了細(xì)胞凋亡；線粒體膜中ROS的直接作用也進(jìn)一步導(dǎo)致凋亡級聯(lián)的活化[15]。線粒體的功能障礙可能涉及以下機(jī)制：線粒體結(jié)構(gòu)改變、電子傳遞鏈異常、線粒體脫氫酶抑制、腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白氧化抑制、細(xì)胞色素減少、呼吸鏈解耦聯(lián)（激活解耦聯(lián)蛋白引發(fā)）、膜電位喪失和質(zhì)子滲漏（轉(zhuǎn)換孔開放導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性增加）[16]。

7 細(xì)胞因子作用

細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過程和細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是膿毒癥SAE的特征，由此引起的意識障礙和心理異常可能是活躍的炎癥介質(zhì)作用于神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)果。細(xì)胞因子由于親水性和大小不能被動地通過BBB擴(kuò)散。在SAE中，BBB障礙使得細(xì)胞因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并誘導(dǎo)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和小膠質(zhì)細(xì)胞活化來調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。至此，神經(jīng)病理異常被觸發(fā)，最終以譫妄告終[17]。

SAE的發(fā)生與過度的小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及隨后免疫細(xì)胞因子的表達(dá)增加有關(guān)[17]。促炎細(xì)胞因子（IL-1和TNF-α）的大量釋放激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。IL-1通過刺激迷走神經(jīng)影響腦干、邊緣系統(tǒng)和下丘腦，從而引發(fā)食欲不振、情緒變化和認(rèn)知障礙等“病理行為”。此外，IL-1刺激內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素E-2（PGE-2）合成，導(dǎo)致發(fā)熱，并通過下丘腦-垂體-腎上腺軸增加皮質(zhì)醇的產(chǎn)生[18]。TNF-α通過影響色氨酸代謝，降低5-羥色胺水平并可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[19]。進(jìn)一步的證據(jù)表明，晚期膿毒癥往往與免疫功能喪失有關(guān)，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少和血漿IL-10水平升高[20]?？梢酝茰y，這些細(xì)胞因子在SAE中介導(dǎo)免疫抑制的方式與腦損傷中相似。膿毒癥晚期免疫功能受損也可能是交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增強(qiáng)的結(jié)果。

膿毒癥常見并發(fā)癥為SAE，發(fā)病率高且病死率高。SAE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜， 臨床上根據(jù)病因采取針對性治療方案有望改善疾病預(yù)后。進(jìn)一步研究SAE發(fā)病機(jī)制，可以為臨床診斷、治療提供依據(jù)。