MicroRNA在子宮內(nèi)膜癌中的調(diào)控作用

黃蓉，王云飛，楊飛，彭存旭★

（1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧；2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟寧）

1 子宮內(nèi)膜癌概述

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是一種起源于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，典型臨床癥狀是絕經(jīng)后陰道流血，是三大婦科惡性腫瘤之一，隨著肥胖和未生育人群的增加，發(fā)病率也呈上升趨勢，在發(fā)達國家是婦科最常見的惡性腫瘤，在發(fā)展中國家它的發(fā)病率僅次于宮頸癌[1,2]。2015年國家癌癥中心統(tǒng)計，我國EC的發(fā)病率為63.4/10萬，死亡率為21.8/10萬。EC治療以包括根治性子宮切除術(shù)，雙側(cè)附件切除術(shù)，腹部盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)在內(nèi)的手術(shù)為主，放化療和藥物聯(lián)合治療為輔，治療效果良好，整體5年生存率約70-80%[3]。但部分患者缺乏典型臨床表現(xiàn)或忽視早期不規(guī)則陰道流血癥狀，晚期就診5年生存率僅40%。EC的發(fā)病機制目前尚未闡明，目前也尚無法預(yù)防，但P13K信號傳導(dǎo)通路的異常激活是最常見的機制，主要是由PTEN蛋白的丟失和PIK3CA，PIK3R1，PIK3R2（編碼P13K的催化基因或調(diào)節(jié)亞基的基因）或AKT1的突變所誘發(fā)[4,5]。尋找敏感的EC的分子標志物和明確生長發(fā)育機制，對EC的早期發(fā)現(xiàn)與早期治療具有重要意義。

2 MicroRNA概述

微小RNA（microRNA或miR）是一類在遺傳上高度保守的內(nèi)源性的單鏈小分子非編碼RNA，長度為19-25個核苷酸。通過與mRNA 3’的非翻譯區(qū)（3’-UTR）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細胞許多關(guān)鍵過程，如凋亡、分化、代謝和增殖等[6,7]。Cong[8]等發(fā)現(xiàn)過表達的miRs可能主要通過調(diào)控細胞核內(nèi)的過程，而低表達下調(diào)的miRs主要調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程來發(fā)揮作用。各國學(xué)者數(shù)十年的研究發(fā)現(xiàn)miRNAs的異常表達參與了人體很多種惡性腫瘤疾病的發(fā)生，而其在不同癌癥中的作用則尤其引起了我們的關(guān)注，如miR-365已被確定為腫瘤抑制因子或許多癌癥中的癌基因，其調(diào)節(jié)肺癌和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子，有助于皮膚鱗狀細胞癌和胃癌的發(fā)生，通過GALNT4途徑誘導(dǎo)了癌細胞對化療藥物的耐藥，但也參與抑制了乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和惡性黑色素瘤細胞的生長發(fā)育[9]。很多miRNAs也被發(fā)現(xiàn)參與了調(diào)節(jié)EC的發(fā)生發(fā)展、判斷預(yù)后和診療等方面，如Tores等證明了患者血清中miR-99a，miR-100和miR-199b表達水平升高，可作為EC的診斷標志物，而miR-1228/miR-200c/miR-429等則是可以判斷EC生存率的獨立預(yù)后標志物[10,11]。

3 MicroRNA與子宮內(nèi)膜癌

3.1 MiRNA促進EC的發(fā)展

Wilczynski[12]等發(fā)現(xiàn)miR-200c的表達水平在子宮內(nèi)膜癌組織中高度增加,且在早期和晚期患者中表達水平也不一致，晚期較低的表達水平也與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，可能與miR-200c/-141簇的啟動子高甲基化有關(guān)。Liu等人發(fā)現(xiàn)miR-101在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)表達下調(diào)，通過靶向抑制COX-2導(dǎo)致了血管生成增加，在裸鼠體內(nèi)過表達miR-101時會抑制腫瘤的發(fā)生率和大小，而Zhang等人則發(fā)現(xiàn)miR-101通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR途徑減少了細胞的增殖和侵襲，并促進了細胞凋亡[13,14]。Li[15]等發(fā)現(xiàn)在EC患者中miR-373的表達上調(diào)，其通過靶向抑制LATS2和EMT（epithelial-to-mesenchymal transition，上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化）和Wnt /β-Catenin途徑促進了EC細胞的遷移，侵襲和增殖，且miR-373的表達與生存率存在反比關(guān)系。miR-423促進EC細胞的增殖、遷移和侵襲能力，并抑制了順鉑誘發(fā)的細胞凋亡，導(dǎo)致增加了其對順鉑的耐藥，在miR-423表達上調(diào)后，EC細胞中的E-cadherin的表達顯著降低且N-cadherin, snail和Vimentin的表達增加，同時激活了AKT通路，在EC的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[16]。Li[17]等人研究發(fā)現(xiàn)miR-130b參與了EC細胞的遷移和侵襲，異常表達的miR-130b可誘導(dǎo)E-cadherin的表達，促進EMT過程和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

3.2 MiRNA拮抗EC的發(fā)展

Wang[18]等人發(fā)現(xiàn)在EC中miR- 365表達下調(diào)，在細胞中過表達其時會通過靶向下調(diào)EZH2和FOS來抑制細胞增殖、侵襲和球囊形成能力，促凋亡基因Bax和P21表達上調(diào)，并可以增強對紫杉醇的敏感性。Zhang[19]等人發(fā)現(xiàn)在EC患者中miR-137表現(xiàn)為高度甲基化并且喪失了對基因表達的調(diào)控，當體外使miR-137過表達時會抑制癌細胞的增殖和集落形成，當轉(zhuǎn)染miR-137的癌細胞植入裸鼠體內(nèi)時發(fā)現(xiàn)腫瘤生長的更慢，其原因可能是通過靶向EZH2和LSD1來調(diào)控其發(fā)生發(fā)展的過程。Chang[20]等發(fā)現(xiàn)在ECC-1和HEC-1-A細胞中，miR-145抑制細胞的增殖，遷移和侵襲并通過靶向抑制SOX11 3’UTR的表達促進了細胞凋亡，因此miR-145及其靶基因SOX11可作為EC的診斷標志物。Zierau[21]等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌細胞中miR-203通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控導(dǎo)致細胞增殖增加，而敲除miR-203后，引起G2停滯和增殖減少。LI[22]等人發(fā)現(xiàn)無論是在體外還是臨床實驗均發(fā)現(xiàn)miR-29c-3p通過靶向調(diào)節(jié)KDM5B抑制EC細胞的集落形成和侵襲能力，而KDM5B表達增高與患者生存率降低和對紫杉醇的抗性相關(guān)，且miR-29c-3p還通過抑制包括ERK，Akt和SPARC等在內(nèi)的致癌標志物發(fā)揮其功能。Yan[23]等人發(fā)現(xiàn)在EC患者中miR-183-5p的表達下調(diào)，其通過負調(diào)節(jié)靶點Ezrin促進了細胞凋亡并抑制人EC細胞的EMT、增殖、侵襲和遷移，且通過隨訪156例EC患者發(fā)現(xiàn)，Ezrin的表達程度與子宮內(nèi)膜癌的嚴重程度和預(yù)后不良呈正相關(guān)。Hu[24]等人發(fā)現(xiàn)miR-449a在晚期EC組織中表達降低，過表達miR-449a時通過靶向SRC抑制AKT和ERK1/2途徑，從而抑制了EC細胞的遷移和侵襲。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，大多數(shù)情況下，EC患者都在早期階段得以診斷明確，并通過手術(shù)及對癥治療獲得良好的預(yù)后，但仍有許多患有局部或晚期EC的患者死于該疾病，因此對于明確潛在的分子機制和尋找新的生物學(xué)標記物來確診并治療早期EC患者是至關(guān)重要的。目前的許多研究表明，miRs在各種類型的惡性腫瘤中異常表達，其主要作用機制涉及癌基因和腫瘤抑制基因的調(diào)控，而這些miRs在不同學(xué)者研究之間存在一些矛盾的觀點，這可能是由于樣本量小，組織學(xué)亞型差異，不同的檢測方式以及各種數(shù)據(jù)處理方法造成的。而出于 miRs在體內(nèi)血清/血漿中穩(wěn)定性好，因此可用于腫瘤的早期診斷，且EC發(fā)生發(fā)展、判斷預(yù)后、分期分型、化療藥物耐藥性、診斷及治療等方面均發(fā)揮著獨特的作用，有望為EC的發(fā)病機制和新型治療提供新的思路和新的靶點。