卵巢癌與miR-125b的相關(guān)性研究進(jìn)展

趙凌鋒，胡鑫，楊鈺疊，趙赫，楊琳琳★

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院/云南省癌癥中心，云南 昆明；2.昆明市公安局西山分局，云南 昆明）

0 引言

卵巢癌（Ovarian Cancer）是婦科常見三大惡性腫瘤之一，是女性生殖系統(tǒng)中致死率最高的惡性腫瘤，因其臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病隱匿，缺乏早期診斷的方法，約70%的卵巢癌患者確診時(shí)已屬晚期。早期卵巢癌的5年生存率達(dá)到90%以上，而晚期卵巢癌的5年生存率僅為20%-30%。目前針對(duì)卵巢癌的治療方式主要是手術(shù)聯(lián)合化療，盡管最近在外科技術(shù)和化療策略方面取得了進(jìn)展，但長(zhǎng)期生存率仍然很低，主要限制是對(duì)聯(lián)合化療產(chǎn)生耐藥性，如鉑類藥物、順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉醇，并且治療后復(fù)發(fā)仍然是常見的現(xiàn)象，整體預(yù)后較差后，了解卵巢癌進(jìn)展的調(diào)控機(jī)制有助于本病的治療[1,2]。

1 microRNAs(miRNAs)研究現(xiàn)狀

在過去的幾年里，我們通過研究發(fā)現(xiàn)了一類新的基因組調(diào)控因子，它被稱為microRNAs （miRNAs），目前被普遍認(rèn)為是任何腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的核心參與者。

miRNAs是一類自然產(chǎn)生的小的非編碼RNA，通過其5個(gè)末端核苷酸的互補(bǔ)來控制基因表達(dá)，在目標(biāo)轉(zhuǎn)錄本的3 ' -非翻譯區(qū)（3 ' -UTRs）的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致翻譯停滯，在某些情況下，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本降解[3]。miRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控正成為許多細(xì)胞生理和病理過程的關(guān)鍵調(diào)控因子[4,5]。最近的研究揭示了特異性miRNA在多種生物學(xué)過程中的關(guān)鍵功能，包括增殖、凋亡和細(xì)胞分化，這些功能在人類惡性腫瘤中被認(rèn)為是失調(diào)的。microRNA 表達(dá)失調(diào)在大多數(shù)人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，很多循環(huán)miRNA會(huì)發(fā)生表達(dá)上調(diào)或者下調(diào)，表現(xiàn)出相應(yīng)的踹或者抑癌作用[6]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，人類microRNAs表達(dá)的變化與多種腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、化療敏感性、診斷、預(yù)后都有著密切的關(guān)系[7-14]。大量研究顯示，與正常卵巢組織相比，miR-200家族成員、miR-182、miR-214和miR-221經(jīng)常被上調(diào)，而miR-100、let-7i、miR-199a、miR-125b、mir-145和 miR-335經(jīng)常被下調(diào)。大多數(shù)mi-RNA信號(hào)在不同的腫瘤組織類型中重疊，但有些mi-RNA似乎具有組織類型特異性[15]。例如，子宮內(nèi)膜樣類型與漿液細(xì)胞和透明細(xì)胞類型一樣，可以上調(diào)miR-200家族成員的表達(dá)，但也會(huì)出現(xiàn)miR-21、miR-202和miR-205的過表達(dá)。透明細(xì)胞癌中miR-30a和miR-30a*表達(dá)明顯升高，而黏液組織型中miR-192/194表達(dá)升高。體外和體內(nèi)研究表明，幾種mi-RNA可以調(diào)節(jié)卵巢癌對(duì)鉑和紫杉烷的敏感性，臨床研究表明，mi-RNA分析可以預(yù)測(cè)這種惡性腫瘤患者的預(yù)后。一些mi-RNAs可以作為生物標(biāo)志物來識(shí)別可能從分子靶向藥物（即抗血管生成藥物、MET抑制劑和poly（adp -核糖）聚合酶（PARP）抑制劑）添加到標(biāo)準(zhǔn)化療中獲益的患者。此外，mi-RNAs可能成為開發(fā)新療法的潛在靶點(diǎn)。

2 MicroRNA-125b與腫瘤

MicroRNA-125b（簡(jiǎn)稱miR-125b）在人基因組中有兩個(gè)基因位點(diǎn)，分別位于11號(hào)染色體（chrl 1：121475675-121475762）和21號(hào)染色體（chr21：16884428- 1 6884516）區(qū)間，兩基因產(chǎn)物成熟序列都為5'一UCCCUGAGACCCUAAGUUGUGA-3'。近來研究發(fā)現(xiàn)miR-125b在多種腫瘤中均有表達(dá)，且呈現(xiàn)不同的表達(dá)情況。胡澤剛[16]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b在胃癌組織中的表達(dá)低于正常胃粘膜組織，其在胃癌組織中與愛組織分化程度呈正相關(guān)，且在I-II期患者陽(yáng)性表達(dá)率高于III-IV期患者，與TMN分期呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），miR-125b在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的陽(yáng)性表達(dá)較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者第，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示miR-125b與胃癌的分化程度、TMN分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切的關(guān)系。魯文紅[17]等通過miR-125b對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖和凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b可以抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。苗玉迪[18]等研究證實(shí)在人髓系白血病細(xì)胞中，過表達(dá)miR-125b可通過靶向抑制Bak1的活性，抑制人AML細(xì)胞株的增殖活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。王丹丹[19]等通過對(duì)43例非小細(xì)胞肺癌患者血清中miR-125b的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與健康體檢者相比，非小細(xì)胞肺癌患者血清中miR-125b表達(dá)升高，并且在NSCLC患者化療有效組中表達(dá)逐漸下降，而化療無效組結(jié)果相反，由此推測(cè)miR-125b可作為NSCLC的輔助診斷標(biāo)志物和化療評(píng)價(jià)標(biāo)志物。Le MT[20]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b負(fù)調(diào)控p53基因，通過直接結(jié)合p53 mRNA的3'UTR區(qū)域下調(diào)其蛋白水平。除此之外，miR-125b在食管鱗癌組織[21]、宮頸脫落細(xì)胞[22]中等均有著不同的表達(dá)情況。以上研究說明，miR-125b在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有十分重要作用，但具體功能存在組織特異性。

3 MicroRNA-125b與卵巢癌

Yi Guan[23]等研究發(fā)現(xiàn)miR-125b的過表達(dá)降低了人OC細(xì)胞的增殖，抑制了裸鼠OC細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，miR-125b在翻譯水平下調(diào)了原癌基因BCL3。推測(cè)miR-125b的異常表達(dá)對(duì)人類OC的發(fā)展至關(guān)重要。Mariyam Zuberi[24]等通過甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定上皮性卵巢癌患者血清中miR-125b水平，研究各種腫瘤抑癌基因的甲基化狀態(tài)后認(rèn)為：miR-125b的表達(dá)水平與上皮性卵巢癌的腫瘤大小、FIGO分期、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，通過其表達(dá)與上皮性卵巢癌FIGO分期及其他多種臨床病理參數(shù)的相關(guān)性來評(píng)估疾病進(jìn)展；同時(shí)，證實(shí)miR-125b也與腫瘤抑癌基因的高甲基化顯著相關(guān)。Ying X[25]等應(yīng)用qRT-PCR、Western印跡、熒光素酶技術(shù)研究55例上皮性卵巢癌患者后認(rèn)為：miR-125b通過靶向SET蛋白抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞遷移和侵入。Lee M26]等研究認(rèn)為miR-125a和miR-125b增加的表達(dá)抑制SKOV3和OVCAR-429卵巢癌細(xì)胞的侵襲和遷移，并且與EIF4EBP1表達(dá)的減少相關(guān)。

4 討論與展望

MiR-125b作為癌基因型或抑癌基因型在不同的腫瘤中發(fā)揮著重要的作用。全基因組microRNA表達(dá)譜顯示miR-125b在人卵巢癌中異常表達(dá)，但是miR-125b在卵巢癌中的表達(dá)水平、細(xì)胞生物學(xué)特性、確切的分子機(jī)制與臨床應(yīng)用價(jià)值未見詳盡的研究和報(bào)道。miR-125b是否可以作為生物標(biāo)志物來識(shí)別那些可能受益于在標(biāo)準(zhǔn)化療中加入分子靶向藥物（即抗血管生成藥物、MET抑制劑和PARP抑制劑）的患者，還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。此外，miR-125b也可能成為卵巢癌耐藥性研究及卵巢癌新療法開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。