DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病患者糖脂代謝及心臟大血管的影響

蔡杰琳，楊帆

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

近年來，中老年人群中糖尿病的患病率越來越高，其并發(fā)癥對(duì)人體的危害也不容忽視。而DPP-4抑制劑作為一類治療2型糖尿病的新型藥物，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平。GLP-1受體分布廣泛，除分布在胰島外，心、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等處亦有分布[1]。在降低血糖的同時(shí)，對(duì)人體心血管也有一定的作用。

1 DPP-4抑制劑與糖脂代謝

近年來，DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，被廣泛應(yīng)用于糖尿病患者。DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，其在腸道中表達(dá)最高，可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1和GIP。GLP-1和GIP是葡萄糖依賴的胰島素分泌刺激因子，可刺激人體內(nèi)胰島素的分泌，且GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，有助于控制攝食，從而降低血糖。DPP-4抑制劑通過使DPP-4失活，提高內(nèi)源性GLP-1的水平，發(fā)揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。脂代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制和參與血糖調(diào)節(jié)的腸促胰素關(guān)系密不可分。腸促胰素可通過改善胰島功能、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性等方面調(diào)節(jié)血脂[2]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[3]：進(jìn)行高脂飲食并予以沙格列汀灌胃16周的小鼠（實(shí)驗(yàn)組）較僅給予高脂飲食16周的小鼠（對(duì)照組）空腹血糖、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）比較，無差異；而實(shí)驗(yàn)組高密度脂蛋白（HDC-C）高于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊面積（7.55±1.87）%，較對(duì)照組（11.67±1.32）% 明顯減小，進(jìn)而抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。綜上所述，DPP-4抑制劑對(duì)血脂有一定的調(diào)節(jié)作用，可使高密度脂蛋白升高。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)，雖然不能降低冠心病危險(xiǎn)因子甘油三酯、總膽固醇的水平，但可使冠心病保護(hù)因子高密度脂蛋白升高，降低冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)冠心病有一定的預(yù)防作用。

2 DPP-4抑制劑與高血壓

糖尿病患者常并發(fā)高血壓、高血脂，即臨床所謂的“三高”--高血糖、高血壓、高血脂易同時(shí)出現(xiàn)，而“三高”也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。因此，在關(guān)注降糖藥控制血糖效果的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注降糖藥對(duì)血壓的作用，并可對(duì)同時(shí)患有糖尿病及高血壓的患者選取能同時(shí)兼顧兩種疾病的降糖藥。研究表明[4]，DPP-4抑制劑可增加循環(huán)中內(nèi)皮前體細(xì)胞的數(shù)量，使內(nèi)皮依賴的血管舒張功能得到改善，并可使外周血管擴(kuò)張、外周阻力減小從而達(dá)到降低血壓的。作用。DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病并發(fā)高血壓患者的血壓有降低作用，在治療糖尿病的同時(shí)，可改善高血壓患者的血壓，達(dá)到一舉兩得的效果。但是，有回顧性研究表明[5]：將某院收治的100例新診斷老年2型糖尿病患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組在飲食控制及鍛煉的基礎(chǔ)上使用安慰劑進(jìn)行治療，觀察組在飲食控制及鍛煉基礎(chǔ)上使用西格列汀進(jìn)行治療。治療后，兩組患者的病情均明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）、糖化清蛋白（GA）的變化情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，而兩組患者血壓與治療前尚不能認(rèn)為有差異?？梢?，DPP-4抑制劑西格列汀對(duì)人體的血壓的影響尚不明確，可能會(huì)導(dǎo)致高血壓患者血壓降低、無明顯變化或者升高。因此，DPP-4抑制劑對(duì)于高血壓的影響尚需更多的研究加以證明，而在臨床治療中，糖尿病并發(fā)高血壓患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時(shí)，還應(yīng)予監(jiān)測(cè)患者血壓，必要時(shí)予降壓治療，從而減少嚴(yán)重高血壓及高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。

3 DPP-4抑制劑與糖尿病大血管病變及預(yù)后

糖尿病患者常合并心血管并發(fā)癥，是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，成為糖尿病患者的常見死亡原因，臨床治療過程中，除關(guān)注血糖控制水平外，還應(yīng)關(guān)注患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展情況，并及時(shí)選用適當(dāng)?shù)乃幬飳?duì)其進(jìn)行及早干預(yù)，避免心血管不良事件的發(fā)生。目前在臨床中使用的降糖藥物，能夠在良好控制血糖的同時(shí)兼具心血管效應(yīng)是我們關(guān)注的問題[6]。糖尿病常并發(fā)高脂血癥等代謝異常，危害人體的心臟及大血管，導(dǎo)致冠心病等心血管并發(fā)癥的發(fā)生。DPP-4抑制劑能通過降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層的厚度來降低臨床癥狀不明顯的動(dòng)脈粥樣硬化，[7]從而減少臨床癥狀不明顯的動(dòng)脈粥樣硬化惡化成為臨床動(dòng)脈粥樣硬化的可能。另外，DPP-4抑制劑對(duì)冠心病合并糖尿病病人體內(nèi)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）異常表達(dá)明顯，其與三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平呈顯著正相關(guān)，在冠心病合并糖尿病的病理改變過程中具有重要意義。不僅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，還能降低血清中MIF水平，進(jìn)而改善冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程[8]。DPP-4抑制劑具有調(diào)節(jié)患者血脂代謝的作用，減少未并發(fā)冠心病患者并發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)及已患冠心病患者發(fā)生心肌梗塞及猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥的緩慢進(jìn)展在心血管疾病發(fā)生與發(fā)展的過程中具有重要的作用，炎癥的進(jìn)展與免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制失調(diào)等，會(huì)增大患者的粥樣硬化斑塊，進(jìn)一步加大了中風(fēng)與心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，炎癥也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的壞死因子過量表達(dá)與心功能出現(xiàn)惡化情況，從而造成患者出現(xiàn)心力衰竭。而DPP-4抑制劑能夠明顯的減少炎癥的趨化因子，使其活性單核細(xì)胞發(fā)揮出其重要的調(diào)節(jié)作用，并抑制基質(zhì)蛋白酶活化（一旦其活化就有可能使得粥樣斑塊穩(wěn)定性失衡），從而有效的防止出現(xiàn)心血管事件[9]。DPP-4抑制劑通過作用于心、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等處的GLP-1受體，從而對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，可能通過降低血脂、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激以及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性來實(shí)現(xiàn)的[10]。對(duì)于治療糖尿病心血管并發(fā)癥采用DPP-4抑制劑進(jìn)行治療對(duì)控制血糖及預(yù)防患者出現(xiàn)心血管不良事件均有效果，能夠進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，在臨床上具有重要運(yùn)用價(jià)值。選用DPP-4抑制劑治療糖尿病，降低患者血糖的同時(shí)降低患者發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，改善糖尿病患者的預(yù)后，使糖尿病心血管并發(fā)癥患者受益。研究表明[11]：在2型糖尿病患者中，聯(lián)合使用DPP-4抑制劑可以使患者LVEDD、LVESD明顯降低，而LVEF明顯增加，CK-MB顯著增高，cTnI明顯降低，減緩心室肌重塑的進(jìn)程、減輕心肌損傷。DPP-4抑制劑可明顯改善患者的心臟射血功能，促進(jìn)重要器官的灌注，減輕患者重要器官的供血不足及缺氧情況，對(duì)心功能不全或心臟負(fù)荷較重的患者的病情改善有良好的效果。若糖尿病患者已經(jīng)發(fā)生心血管并發(fā)癥，則選用可使心血管并發(fā)癥得到恢復(fù)的降糖藥不僅可以降低患者血糖，達(dá)到治療糖尿病的即時(shí)作用，還可以促進(jìn)患者心血管并發(fā)癥的恢復(fù)，改善糖尿病患者的預(yù)后，更利于延長糖尿病患者的生存時(shí)間。目前的研究顯示DPP-4抑制劑不增加主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件，總體心血管安全性較好[12]。上述研究表明DPP-4抑制劑雖然可以降低心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善糖尿病患者心血管并發(fā)癥預(yù)后，但是近日美國食品藥品管理局（FDA）根據(jù)兩項(xiàng)大型臨床研究的安全審查結(jié)果，就沙格列汀、阿格列汀以及含上述成分降糖藥物的心衰風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了警告，尤其是對(duì)于伴有心血管疾病或腎臟疾病的患者[13]。沙格列汀、阿格列汀等DPP-4抑制劑對(duì)于糖尿病并發(fā)心血管不良事件，尤其是心衰，有使其風(fēng)險(xiǎn)增加的作用。在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時(shí)，應(yīng)警惕心血管不良事件的發(fā)生，并作出適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

4 心率與糖尿病前期患者疾病進(jìn)展關(guān)系

近年糖尿病患病率明顯增加，特別是肥胖人群患病率明顯高于一般體型人群，且發(fā)病年齡正不斷下降。糖尿病已成為威脅我國人民身體健康的公共衛(wèi)生問題，給社會(huì)及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于糖尿病前期患者加以關(guān)注，延緩或控制患者病情的進(jìn)展尤為重要。在糖尿病前期應(yīng)提高對(duì)糖脂代謝的關(guān)注，改善患者健康狀況，積極預(yù)防糖尿病前期患者疾病進(jìn)展。糖尿病極易并發(fā)高脂血癥等代謝異常導(dǎo)致的疾病，危害人體的心臟及其大血管，導(dǎo)致冠心病、高血壓等心血管合并癥及并發(fā)癥的發(fā)生，而血糖的升高對(duì)于心臟大血管的危害在糖尿病前期就已經(jīng)存在，或可通過心率的改變表現(xiàn)出來。研究表明[14]，將2010年2月至2012年5月于某院內(nèi)分泌科門診就診的糖尿病前期患者（pre-DM組）122例及該院體檢健康人員80名（NC組），pre-DM組5min平均心率的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、總頻譜（TF）、低頻、高頻等指標(biāo)均低于NC組。糖尿病前期患者心率較健康人群已有所升高，是否與血糖升高對(duì)心血管的影響有關(guān)尚不明確，尚需更多相關(guān)研究驗(yàn)證，但對(duì)于該類患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)心率的監(jiān)測(cè)及關(guān)注，必要時(shí)使用控制心率藥物進(jìn)行治療。某多因素Cox回歸分析顯示[15]，在校正基線年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等混雜因素后，靜息心率＞80次/min且收縮壓＞160mmHg人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)最高，為靜息心率≤60次/min且收縮壓≤120mmHg人群的2.88倍。收縮壓升高和靜息心率加快者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。 因此，在糖尿病前期，對(duì)于患者，應(yīng)提高對(duì)血壓及心率的關(guān)注，并盡早對(duì)患者收縮壓及心率進(jìn)行控制，有降低患者進(jìn)展為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能。另外，有研究表明[16]：隨著靜息心率的增高，正常人進(jìn)展為糖尿病的發(fā)病率逐漸增加；靜息心率是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；靜息心率預(yù)測(cè)正常人進(jìn)展為糖尿病的合適切點(diǎn)為79次/分?；蛟S靜息心率能預(yù)測(cè)糖尿病高危人群從糖尿病前期發(fā)展到糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，靜息心率的控制，特別是靜息心率大于79次/分的人群的靜息心率的控制，對(duì)于疾病進(jìn)展的預(yù)防起到一定作用。

5 總結(jié)

DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，主要通過抑制DPP-4酶來阻止GLP-1的快速降解，提高體內(nèi)GLP-1的濃度，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌而發(fā)揮降糖作用并調(diào)節(jié)血脂代謝。然而，DPP-4抑制劑在降低患者血糖的同時(shí)，可以對(duì)調(diào)節(jié)血脂代謝，降低患者并發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，改善冠心病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程；而對(duì)血壓的影響尚不明確，應(yīng)在降糖治療同時(shí)監(jiān)測(cè)患者血壓，了解其對(duì)于不同患者血壓的影響，并及時(shí)作出處理；收縮壓及靜息心率的升高，對(duì)于糖尿病前期患者病程的進(jìn)展意義重大，

糖尿病前期患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓及心率，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)控制；對(duì)于是否改善糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)后，減少或增加心血管不良事件的發(fā)生，尚有爭論，尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明。因此，在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時(shí)，應(yīng)注意觀察及監(jiān)測(cè)患者心臟功能的變化，及時(shí)了解患者心血管系統(tǒng)的變化情況，并及時(shí)對(duì)患者心血管系統(tǒng)出現(xiàn)的不良情況進(jìn)行處理，保證患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時(shí)，心血管不良終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低。