脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在急性肝衰竭中的研究進(jìn)展

鐘庭燕

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州）

0 引言

肝衰竭是由很多原因引起的嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致其合成、排毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化的嚴(yán)重?fù)p害或失代償。黃疸、凝血、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等是一組主要表現(xiàn)出來(lái)的臨床癥狀[1]。急性肝衰竭的病因復(fù)雜，病情發(fā)展非常迅速，病死率極高。目前治療急性肝衰竭最有效的方法是肝移植，但是由于肝臟供者的短缺、手術(shù)的復(fù)雜以及免疫排斥等種種問(wèn)題，故臨床應(yīng)用很受限[2]。

我國(guó)李蘭娟院士不斷發(fā)展非生物人工肝來(lái)治療肝衰竭。血漿灌注、血漿置換、血液濾過(guò)、血液透析等對(duì)肝衰竭患者的應(yīng)用大大提高了肝衰竭的臨床治愈率。但是，其長(zhǎng)期預(yù)后和安全性仍需要通過(guò)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估[3]。

而近年來(lái)，隨著對(duì)干細(xì)胞的不斷研究，干細(xì)胞治療成為一種新興的醫(yī)學(xué)研究治療方法，為急性肝衰竭的治療拓寬了新道路。多種不同種類的干細(xì)胞體外誘導(dǎo)、體內(nèi)移植等的大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究都證明了干細(xì)胞移植治療的有效性。因此又有眾多國(guó)內(nèi)外專家和學(xué)者對(duì)干細(xì)胞移植治療作用的機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的探究。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是多能干細(xì)胞，其特征在于自我更新、多向分化潛能、產(chǎn)生克隆細(xì)胞群等。它們幾乎存在于所有組織中，并在組織修復(fù)和再生中發(fā)揮重要作用，因此被認(rèn)為是肝再生的潛在候選者。另外，MSC通過(guò)與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞相互作用而具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，導(dǎo)致各種效應(yīng)功能的免疫抑制。MSC分泌的許多生物活性分子，尤其是細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子和趨化因子，發(fā)揮自分泌/旁分泌作用，調(diào)節(jié)MSC的生理過(guò)程[4]。其中脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞成為干細(xì)胞移植治療急性肝衰竭的治療方案的重要研究對(duì)象。

1 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）的作用

人類脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞（hADSCs）由于其可獲得性（即從患者自己的皮下脂肪組織中采集）、高細(xì)胞產(chǎn)率、自體移植、低免疫排斥反應(yīng)和肝細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，因此被認(rèn)為是肝臟疾病細(xì)胞療法的希望來(lái)源。2005年就有德國(guó)醫(yī)學(xué)研究人員就第一次將脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞用來(lái)治療肝臟疾病，證明了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)肝臟的再生。

國(guó)內(nèi)外均有研究人員研究ADSC，已表明ADSC具有產(chǎn)生肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的能力，且易于采集，自體移植可避免移植排斥反應(yīng)，治療費(fèi)用較低等的優(yōu)勢(shì)。在改善肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫等方面均有一定的作用。脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子，并能促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖及肝血管的生成；分泌抗纖維化蛋白如 FIN、CO1A1、TSP1、GAS6、PTX3等，抑制肝纖維化形成；通過(guò)旁分泌機(jī)制改變組織微環(huán)境，抑制肝衰竭炎性反應(yīng)，減輕肝組織炎性損傷，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善血管新生的能力成纖維細(xì)胞增殖和遷移[5-15]。

2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）移植急性肝衰竭機(jī)制的研究進(jìn)展

在已有的對(duì)ADSC在急性肝衰竭治療的機(jī)制研究中炎癥機(jī)制為多數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)在由CCl4引起的肝衰竭大鼠模型中，ADSC移植可降低治療動(dòng)物的死亡率[16-17]。Saidi R等[18]研究證實(shí)人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（HADMSC）移植治療能夠提高急性肝衰竭大鼠的存活率，以及增加增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已證明ADSC移植能顯著降低ALT、AST、IL-1b、IL-10、IFN-α水平，因此ADSC可明顯抑制炎性反應(yīng)，上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)[19-21]。在趙高遠(yuǎn)[22]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)與急性肝細(xì)胞衰竭的發(fā)展有關(guān)，證實(shí)ADSCs可以通過(guò)旁分泌抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)緩解急性肝細(xì)胞衰竭。張亞?wèn)|[23]證實(shí)抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）入核表達(dá)在抑制肝衰竭大鼠炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。張德國(guó)等[24]認(rèn)為人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕急性肝衰竭大鼠肝臟炎癥反應(yīng)和病理?yè)p傷，改善肝臟功能，其機(jī)制可能與抑制糖原合成酶激酶3β活性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)ADSC分泌的血管生長(zhǎng)因子HGF、VEGF、EGF，對(duì)肝組織血管有很強(qiáng)的生成作用[25-26]。Salomone F等[27]證實(shí)ASDC移植通過(guò)增強(qiáng)肝細(xì)胞再生，抑制肝應(yīng)激和炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以有效治療ALF大鼠。Tabatabaei Qomi R等[28]發(fā)現(xiàn)，ADSC移植可以通過(guò)誘導(dǎo)分化為肝樣細(xì)胞、細(xì)胞趨化與黏附作用、抗纖維化作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制治療大鼠急性肝衰竭。

目前，已經(jīng)報(bào)道了某些microRNA（miRNA）在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞的機(jī)制中具有重要作用。第一個(gè)已知的人類miRNA是let-7 miRNA。miRNAs在肝臟再生過(guò)程中控制肝細(xì)胞增殖，let-7參與肝臟分化及l(fā)et-7家族通過(guò)靶向HNF4α對(duì)肝臟分化的抑制已被學(xué)者證實(shí)[29]。有研究證明miR-122的異位過(guò)表達(dá)的不同種類干細(xì)胞能夠促進(jìn)肝臟分化。Davoodian N等[30-31]的研究表明，miR-122的過(guò)表達(dá)和let-7f的負(fù)調(diào)控能夠誘導(dǎo)ASDC轉(zhuǎn)化為功能性肝細(xì)胞樣細(xì)胞。這項(xiàng)研究則表明，miR-122的過(guò)表達(dá)和let-7f的負(fù)調(diào)控誘導(dǎo)ASDC肝分化可能對(duì)晚期肝病的治療有重要影響。

3 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的研究發(fā)展展望

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為多種細(xì)胞，如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，此多功能分化作用不僅可以用于再生醫(yī)學(xué)方面，整形醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域也有極大的發(fā)展空間。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于自身脂肪，來(lái)源廣泛，獲取簡(jiǎn)便，易獲得性、高產(chǎn)量性，且極大的避免了免疫排斥反應(yīng)，這為今后肝衰竭的治療方案提供了一項(xiàng)有利的選擇。改善脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的特異性和穩(wěn)定性迫切需要解決。許多研究人員和學(xué)者傾向于探索骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而對(duì)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞研究較少。因此脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在肝衰竭中的作用機(jī)制尚待探索。