代謝綜合征及組分對腦卒中的影響

刁多杰措，樊青俐，吳世政

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

隨著生活方式的改變、人口老年化問題的日益顯著，我國每年腦卒中的發(fā)生率以較快的速度增長，死亡率也是歐美國家的4-5 倍[1]。腦卒中一直是影響人類健康的重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，通常病情危急，易復(fù)發(fā)，并且具有極高的發(fā)病率以及死亡率。腦卒中患者會(huì)產(chǎn)生各種并發(fā)癥，如失語、認(rèn)知不清、記憶功能障礙、偏癱等，給患者本身及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來極大的負(fù)擔(dān)。

代謝綜合征是以糖代謝異常、血脂異常、高血壓、中心性肥胖等多種疾病狀態(tài)聚集到同一個(gè)體的復(fù)雜代謝紊亂綜合征。如今，城市化、老年化現(xiàn)象逐漸加重，生活水平及飲食結(jié)構(gòu)不斷變化，在全球越來越多的人患有MS。通過國內(nèi)外流行病研究表明，MS 患者是發(fā)生腦卒中的高危人群，MS 能夠顯著增加腦卒中的發(fā)病率及死亡率。

1 代謝綜合征的概述

代謝綜合征(MS)已成為全球性熱點(diǎn)問題，近年來廣受各大醫(yī)患的重視。有數(shù)據(jù)顯示[2]，截至1994 年全球有25.3%的人患有MS，2007-2012 年則上升到34.2%。Robert 等[3]通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，澳大利亞成年人中MS 的發(fā)生率較高，在NCEPATP 的定義下為15.0%，在IDF 的定義下為22.8%，而且患病率與年齡有關(guān)，患病率隨年齡的增長升高。Gu 等[4]發(fā)現(xiàn)在中國，MS 的發(fā)病率高達(dá)24.5%，其中老年患者占32.4%；同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)MS 的患病率還存在性別差異，女性高于男性，考慮與男女激素水平不同有關(guān)。Isoma 等[5]報(bào)道患有MS 的人群中，發(fā)生急性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非MS 患者的3 倍，國內(nèi)趙翠等[6]報(bào)道MS 在缺血性腦卒中患者中的發(fā)生率為57.29%。目前，MS 的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，在MS 所有可能的致病機(jī)制中，胰島素抵抗(IR)是主要參與者，神經(jīng)激素激活、慢性炎癥過程也參與其中[7]，遺傳因素及環(huán)境因素的影響也是不可忽視的一部分。胰島素抵抗是多種疾病尤其是糖尿病和腦卒中共同的危險(xiǎn)因素，它是貫穿MS 發(fā)展全過程的關(guān)鍵要素。IR 會(huì)直接弱化患者機(jī)體的抗氧化能力，使動(dòng)脈壁和內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，在高胰島素血癥發(fā)生后，會(huì)刺激動(dòng)脈內(nèi)膜下的平滑細(xì)胞向下遷移，導(dǎo)致血脂沉淀，造成心腦血管堵塞，長期阻塞造成脂質(zhì)沉積，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化，形成血栓，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生[8]。

IR 是使機(jī)體靶器官、靶細(xì)胞，如肝臟、脂肪細(xì)胞等對胰島素的敏感度下降的病理狀態(tài)，致使血液中胰島素含量升高，加之種族和遺傳因素的差異，以及一些不良生活習(xí)慣(如肥胖、情緒、酗酒、飲食等)的形成，導(dǎo)致人體利用胰島素的能量逐漸降低，為了滿足機(jī)體的日常需求，機(jī)體代償性的增加胰島素的分泌量，從而發(fā)生高胰島素血癥，并進(jìn)一步使機(jī)體的糖、脂代謝，導(dǎo)致機(jī)體生命活動(dòng)發(fā)生紊亂，此時(shí)患者體內(nèi)的低密度脂蛋白將會(huì)升高、高密度脂蛋白將會(huì)減少、糖耐量異常等，這些因素將會(huì)介導(dǎo)糖尿病和腦卒中的發(fā)生。高血糖、高血壓以及血脂代謝紊亂等因素，如果同時(shí)存在于一個(gè)患者體中，通常與IR 直接相關(guān)。國內(nèi)外學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，一些患者盡管暫未達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，但是他們的糖調(diào)節(jié)嚴(yán)重受損，已經(jīng)具有了類似于糖尿病的相關(guān)癥狀，與正常人相比，這些患者發(fā)生腦卒中的概率顯著增加。

2 代謝綜合征與不同類型腦卒中的相關(guān)性

2.1 代謝綜合征與缺血性腦卒中

有研究Logistic 回歸分析顯示，代謝綜合征(MS)是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。有一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MS 在急性缺血性腦卒中患者中發(fā)生率為61.2%，而同期神經(jīng)內(nèi)科就診的非腦卒中患者M(jìn)S 的發(fā)生率為18.1%，提示MS 在人群中的發(fā)生率較高，且與缺血性腦卒中高度相關(guān)[10]。代謝綜合征各組分相互交織，綜合作用，加重了體內(nèi)的代謝紊亂，使腦血管調(diào)節(jié)能力異常和微循環(huán)病變，從而誘導(dǎo)并加快缺血性腦卒中的進(jìn)程，加劇了缺血性腦卒中患病率及危險(xiǎn)性，使得危險(xiǎn)性成倍增加，病死率也隨之提升[11]。其可能的機(jī)制是，IR 是MS的中心環(huán)節(jié)，IR 所致的高胰島素血癥可導(dǎo)致糖脂代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)異常，內(nèi)分泌激素以及炎癥介質(zhì)大量釋放，同時(shí)交感神經(jīng)興奮性反應(yīng)性增加等，這些病理生理活動(dòng)可同時(shí)引起不同級別的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和不同程度血管斑塊形成及血管狹窄，增加了缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]。Fang 等[13]將1087 例缺血性腦卒中患者作為研究對象，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)伴MS 患者再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為43%(HR=1.43，95%CI:1.01-2.01)。

2.2 代謝綜合征與出血性腦卒中

目前，不少學(xué)者開始關(guān)注出血性腦卒中和代謝綜合征的關(guān)系，但不同學(xué)者之間的研究結(jié)果存在顯著的差異。趙翠等[6]選取了576 例腦梗死患者、76 例腦出血患者、500 例正常人作為研究對象，通過研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中主要由代謝綜合征引起，通過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者的OR 值是5.73，將代謝綜合征各組分危險(xiǎn)因素去除之后，患者出現(xiàn)缺血性卒中的OR值是2.24，該值僅次于高血壓。在研究中還發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征很少會(huì)對腦出血產(chǎn)生大的影響，其OR 值為3.01，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，腦出血的發(fā)生受到代謝綜合征各個(gè)組分的影響，和腦出血沒有獨(dú)立相關(guān)性，其OR 值為1.98。付學(xué)鋒等[14]研究表明，腦出血患者會(huì)同時(shí)患有高胰島素血癥與IR，同時(shí)與腦梗死相比沒有明顯的差異。在IR 中，leptin 是非常重要的一種細(xì)胞因子，leptin 和胰島素共同引起動(dòng)脈硬化的形成。Leptin 最重要的生理功能就是降低實(shí)物的攝入量并增加身體的能耗量，同時(shí)它還會(huì)參與體脂的分布。同時(shí)，如果leptin 過高，則會(huì)引起高血壓、肥胖以及血管疾病，在腦出血與腦缺血患者體內(nèi)leptin 顯著升高。

3 代謝綜合征各單一組分危險(xiǎn)因素對腦卒中的影響

腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的主要病因[15]，MS 及一切組分都與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。這些危險(xiǎn)因素之間相互作用，會(huì)增加腦卒中的發(fā)生率，而且會(huì)增加其危險(xiǎn)性。一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的mate 分析[16]結(jié)果表明：糖尿病(OR：1.98)、高血壓(OR：1.97)、血脂異常(OR：1.29)等均為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李敏等[17]認(rèn)為，MS 組分個(gè)數(shù)及聚集形式與腦卒中的發(fā)生存在劑量反應(yīng)關(guān)系，組分含量越多，對血管內(nèi)皮損傷越重，也越易發(fā)生腦卒中，與患者神經(jīng)功能損傷程度直接相關(guān)。有研究Logistic 回歸分析顯示[18]與缺血性腦卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素中，高血糖、高血壓、高甘油三酯、低高密度脂蛋白為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與出血性腦卒中獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素只有高血壓，其它危險(xiǎn)因素的作用效果未有統(tǒng)一說法，這與趙翠等研究結(jié)果一致。

3.1 高血壓

高血壓的控制程度及波動(dòng)幅度大小與腦卒中密切相關(guān)，尤其是腦出血。張雨[19]等研究發(fā)現(xiàn)，MS 可加重高血壓對靶器官如血管、心臟等的損傷，從而增加腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Leppala[20]等對高血壓增加出血性卒中和缺血性卒中的原因進(jìn)行了分析，其具體觀點(diǎn)如下：(1)脂質(zhì)透明變性促使動(dòng)脈壁變厚；(2)高血壓容易引起動(dòng)脈粥樣硬化，從而使動(dòng)脈發(fā)生阻塞與狹窄。如果腦組織發(fā)生缺血性損傷，則會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈發(fā)生缺血性變化，最后發(fā)生動(dòng)脈破裂出血。同時(shí)，如果患者長期血壓過高，則腦動(dòng)脈就會(huì)發(fā)生痙攣，在腦動(dòng)脈痙攣的長期作用下，腦動(dòng)脈壁將會(huì)出現(xiàn)缺血性壞死，所以通過上述分析可以認(rèn)為，腦部出血性損傷與缺血性損傷是由同一病因引起的。

3.2 糖尿病

王琳等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦血管病患者體內(nèi)，糖尿病患者的比例比對照組要高很多。同時(shí)，通過Logistic 回歸分析得到，糖尿病能夠有效的提升缺血性卒中，產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因是，在高血糖的長期侵蝕下，大血管和微血管將會(huì)發(fā)生病變，而且糖尿病患者還容易患有高血脂癥[22]。如果血液中血糖含量過高，則血漿以及組織蛋白將會(huì)出現(xiàn)過度的非酶糖化反應(yīng)，引起糖化血紅蛋白升高，造成組織低氧。如果血液中的血小板、血漿LDL-C 以及纖維蛋白等糖化升高，將會(huì)引起血液黏度的升高，最終使自由基的含量升高，這些血液指標(biāo)發(fā)生變化之后，將會(huì)使血管動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀更加嚴(yán)重，最終導(dǎo)致管腔發(fā)生閉塞，從而引發(fā)腦缺血。

3.3 血脂異常

3.3.1 甘油三酯

目前，大多數(shù)的研究所支持的結(jié)果就是，高甘油三酯更加容易引起腦卒中，尤其是腦梗死。通過研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯引起腦卒中或腦梗塞的原因如下：如果血清中甘油三酯的含量增加，則會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜深層的脂肪發(fā)生變形，進(jìn)而形成血栓，同時(shí)甘油三酯還能夠使纖溶的活性發(fā)生變化，從而引發(fā)腦梗塞。到目前為止，關(guān)于甘油三酯和腦出血之間的關(guān)系還沒有一個(gè)統(tǒng)一的定論。有研究證明，在中青年人群中腦出血和對照組中的甘油三酯含量差異最大，這是由于甘油三酯非常容易引起動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致腦出血的發(fā)生；Nakaya[23]的研究結(jié)果則正好與之相反，他認(rèn)為腦出血和甘油三酯之間沒有必然的聯(lián)系。

3.3.2 低密度脂蛋白

越來越多研究表明低密度脂蛋白(LDL)水平升高是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素。LDL 負(fù)責(zé)體內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，極易被氧化修飾形成氧化型LDL-C。高濃度的LDL-C 可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Amarenco[24]在一項(xiàng)涉及4731 例患者為期4.9 年的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，27.9%患者在LDL-C 下降一半后，發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)減少31%，缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少33%，而出血性卒中的變化不是很明顯。其發(fā)病機(jī)制[25-30]可能為：1)在長期血脂異常等危險(xiǎn)因素作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損傷甚至剝脫，致使血管壁通透性增加，此時(shí)，LDL 等脂質(zhì)細(xì)胞可浸潤到內(nèi)皮細(xì)胞的孔隙，在動(dòng)脈內(nèi)膜不斷沉積，同時(shí)結(jié)締組織增生，隨著病情進(jìn)展，最終形成粥樣斑塊及纖維帽，這也是進(jìn)行性動(dòng)脈粥樣硬化的最特征性的病變；2)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面特性發(fā)生變化，黏附因子表達(dá)增加，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)一步遷移到內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬ox LDL-C，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞；3)在巨噬細(xì)胞合成并分泌的生長因子(PDGF、FGF)的作用下，平滑肌細(xì)胞從中膜遷入到內(nèi)膜并增殖，吞噬脂質(zhì)成分，成為泡沫細(xì)胞；4)LDL-C 促使泡沫細(xì)胞壞死、崩解，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化?？赏ㄟ^定期健康體檢等可早期篩查血管危險(xiǎn)因素，積極給予合理干預(yù)如改善飲食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、規(guī)律健康生活，甚至藥物干預(yù)等，從而有效降低血脂代謝紊亂的發(fā)病率。

3.4 中心性肥胖

對于肥胖和腦卒中關(guān)系的研究，各學(xué)者有著不同的觀點(diǎn)，眾多資料顯示，中心性肥胖是腦卒中的一個(gè)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，尤其與缺血性腦卒中相關(guān)。有研究顯示[31]，中心性肥胖程度與糖尿病、高血壓、血脂異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。其引發(fā)腦卒中的機(jī)制可能是：1)肥胖者通常脂肪攝入過多，葉酸、B組維生素?cái)z入過少，致使機(jī)體中的同型半胱氨酸偏高，而高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；2)腦卒中是遺傳與環(huán)境因素交織作用的結(jié)果，而肥胖也與遺傳及環(huán)境有關(guān)，兩者可能存在共同的誘發(fā)因素；3)肥胖者容易發(fā)生睡眠呼吸暫停，也是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素之一；4)肥胖者可通過IR 增加糖尿病及血脂代謝異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)MS 及腦卒中的發(fā)生。過多的脂肪組織可加重IR 和加快動(dòng)脈血管壁脂質(zhì)的沉積，致使動(dòng)脈狹窄或閉塞，腦供血不足，腦組織處于長期慢性缺血、缺氧狀態(tài)，增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。范崇貴等[32]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖在腦梗死組發(fā)生率是48.3%，即腦梗死的發(fā)病與肥胖相關(guān)，而肥胖在腦出血組的發(fā)生率20.0%，腦出血的發(fā)病與肥胖無相關(guān)性，考慮與樣本量偏小有關(guān)。

4 結(jié)束語

綜上所述，MS 是各種代謝危險(xiǎn)因素的聚集體，MS 及組分均可不同程度的增加腦血管病的發(fā)生率和死亡率。腦血管病極易給患者的身體帶來殘疾，且現(xiàn)在的治療手段比較有限，因此對該類疾病，最重要的就是預(yù)防。因此，探討腦血管病的發(fā)生發(fā)展與MS 及組分的關(guān)系，可以有效識別潛在急危重癥，進(jìn)而為尋找更準(zhǔn)確的治療方案及早期預(yù)防提供依據(jù)，改善不良預(yù)后，提高生活質(zhì)量。在未發(fā)生腦血管病的人群中，對MS做好早期普查以及合理干預(yù)，以降低腦血管病的發(fā)生率。