降鈣素原在膿毒癥中應(yīng)用的相關(guān)研究

余茜，王水利

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院呼吸與危重癥內(nèi)一科一病區(qū)，陜西 西安)

0 引言

膿毒癥是一種宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起危及生命的器官功能障礙性疾病，具有高發(fā)病率和死亡率[1]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，全球每年有膿毒癥患者3150 萬例，嚴(yán)重膿毒癥患者1940 萬例，對(duì)27 個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的相關(guān)研究展開薈萃分析，得出膿毒癥的病死率為17%，嚴(yán)重膿毒癥的病死率為26%[2]。早期診斷及就診最初數(shù)小時(shí)內(nèi)及時(shí)治療對(duì)于膿毒癥的治療尤為重要?？咕幬锸褂貌划?dāng)會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染、多種抗菌藥物耐藥和毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，使死亡率和醫(yī)療成本增加。PCT 是降鈣素的前肽物質(zhì)，在健康人中檢測(cè)不到，細(xì)菌感染可使其指標(biāo)升高，在感染恢復(fù)過程中可迅速減少[3]。因此PCT 在疑似感染或膿毒癥患者的治療和抗生素治療時(shí)間中有重大作用。PCT 在膿毒癥治療中的應(yīng)用正在不斷發(fā)展，這篇綜述將根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，對(duì)PCT 在膿毒癥中的應(yīng)用做一總結(jié)。

1 降鈣素原是細(xì)菌感染和膿毒癥的診斷生物標(biāo)志物

盡管進(jìn)行了幾十年的研究，仍然沒有針對(duì)膿毒癥的診療方案。治療膿毒癥最重要的是早期診斷和區(qū)分非感染性原因，以便早期抗菌治療和液體復(fù)蘇[4]。一個(gè)確診或疑似膿毒癥的病例臨床癥狀表現(xiàn)往往是多樣的，所以早期診斷和確定治療方案難度較大。目前尚無檢測(cè)血液感染引起膿毒癥的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于臨床疑似感染或膿毒癥的患者一般用血液培養(yǎng)和炎癥性血液標(biāo)記，如C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。用血液培養(yǎng)鑒定病原體，可以確定感染微生物類型和對(duì)其敏感抗生素類型，然而陽性率較低，40-90%的疑似感染患者血培養(yǎng)結(jié)果為陰性[5]。Muller 等[6]對(duì)重癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較血漿降鈣素前體、CRP、IL-6 和乳酸的濃度對(duì)膿毒癥診斷的價(jià)值。在疾病不同階段 (全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克時(shí)) 分別采集血液樣本，結(jié)果血清PCT、CRP、IL-6 和乳酸濃度隨病情加重而升高。其中，根據(jù)受試者工作特征 (receiver operating characteristic，ROC) 曲線分析，認(rèn)為PCT 是診斷膿毒癥最可靠的指標(biāo)，其靈敏度為89%，特異性為94%。

PCT 是研究最多的宿主導(dǎo)向標(biāo)記物之一，其合成途徑因炎癥狀態(tài)的不同而不同。在健康人中，血清PCT 是無法檢測(cè)到的，在沒有系統(tǒng)性炎癥的情況下，蛋白質(zhì)不會(huì)釋放到血中，在由細(xì)菌感染引起的膿毒癥中，PCT 幾乎在所有組織中誘導(dǎo)合成，可在血液中檢測(cè)到。PCT 的合成是由細(xì)菌毒素觸發(fā)的，如內(nèi)毒素和細(xì)胞因子(如白胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α)[7]。大多數(shù)病毒感染中不能誘導(dǎo)合成PCT，因?yàn)椴《靖腥酒陂g釋放的細(xì)胞因子抑制腫瘤壞死因子-α 的產(chǎn)生。細(xì)菌刺激PCT 產(chǎn)生時(shí)間短，半衰期長(zhǎng)[8]，因此，PCT 可迅速鑒別細(xì)菌性和病毒性感染，且特異性較高。PCT 對(duì)膿毒癥的診斷準(zhǔn)確率已經(jīng)在一些觀察研究中得到結(jié)果，Wacker C[9]等對(duì)3244 例患者的Meta 分析研究顯示：PCT 能有效區(qū)分膿毒癥和非感染性全身炎癥反應(yīng)(95%CI:0.81-0.88)。尹承芬等[10]的Meta 分析膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者的相關(guān)研究結(jié)果表明：PCT 對(duì)膿毒癥具有中等診斷價(jià)值，但PCT 無法區(qū)分非感染性疾病及應(yīng)激和創(chuàng)傷等0.83(95%CI:0.79～0.87)。在臨床診斷中，PCT 應(yīng)與患者的臨床表現(xiàn)、病史、微生物檢查相結(jié)合，才能更準(zhǔn)確判斷病情。

2 降鈣素原作為嚴(yán)重感染和膿毒癥患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)后生物標(biāo)志物

評(píng)估患者的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)狀況和預(yù)測(cè)其預(yù)后是嚴(yán)重感染的另一個(gè)關(guān)鍵方面。風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)測(cè)是重要的先決條件，評(píng)估重癥感染患者風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后可以減少住院時(shí)間和死亡率。SOFA評(píng)分基于最新膿毒癥定義，主要用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者。臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，如APACHE 或SAPSII，必須結(jié)合入院后輔助檢查才能做出判斷，實(shí)用性受限[11]，于是我們尋找可以評(píng)估膿毒癥預(yù)后的生物標(biāo)記物，其中PCT 具有高特異性，可以隨時(shí)反映感染情況[12]。PCT 值可以反映膿毒癥預(yù)后且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。一項(xiàng)兩個(gè)美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)機(jī)構(gòu)的回顧性數(shù)據(jù)[13]分析和一項(xiàng)在美國(guó)不同醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性多中心研究[14]表明，PCT 在72 小時(shí)對(duì)膿毒癥死亡率預(yù)測(cè)價(jià)值最高，如果PCT 在72 小時(shí)內(nèi)下降＞80%，可以排除死亡可能性達(dá)90%，這有助于幫助識(shí)別患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，降低治療級(jí)別，減少住院天數(shù)。相反，72 小時(shí)內(nèi)PCT 值未下降甚至增加50%左右，表明患者病情危重，需要加強(qiáng)治療措施。Yu 等[15]回顧性研究了2012-2014 年某醫(yī)院357 例膿毒癥患者和150 例重度膿毒癥患者，結(jié)果顯示膿毒癥患者組PCT 均值為3.63ng/mL，而重度膿毒癥患者組為11.06ng/mL，兩者間存在顯著差異。需要注意的是，膿毒癥患者如果伴隨腎功能損害和腎小球?yàn)V過率降低，會(huì)降低PCT 清除率，使檢測(cè)值假性升高[16]。

3 降鈣素原作為嚴(yán)重感染和膿毒癥患者抗生素管理的生物標(biāo)記物

早期經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療對(duì)降低膿毒癥的死亡率和發(fā)病率是非常有效的。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)2014 年制定的中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南(2014)[17]中推薦，一旦明確診斷嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克，應(yīng)在1h 內(nèi)開始進(jìn)行有效的靜脈抗菌藥物治療。無論是否伴有休克，嚴(yán)重膿毒癥患者均應(yīng)盡早應(yīng)用抗菌藥物，因此，膿毒癥的早期診斷十分重要[18]。然而，長(zhǎng)期和不必要的抗生素治療(如病毒感染時(shí)使用)會(huì)增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)許多臨床醫(yī)生來說，由于臨床癥狀和體征缺乏敏感性和特異性，確定抗生素治療的時(shí)間比較困難，無法確保區(qū)分自限性病毒感染和輕度病毒感染與較嚴(yán)重的細(xì)菌感染。抗生素的過度使用是產(chǎn)生耐藥菌的重要危險(xiǎn)因素。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)基于幾個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[19]，提議PCT 對(duì)抗生素治療周期有指導(dǎo)意義。在一項(xiàng)meta分析[20]中，包括11 項(xiàng)研究和4482 名膿毒癥患者，進(jìn)行PCT測(cè)定，分析顯示PCT 指導(dǎo)抗生素治療周期顯著縮短(從10.4天減少到9.3 天，P=0.001)。另一項(xiàng)血液培養(yǎng)陽性的膿毒癥患者使用PCT 指導(dǎo)抗生素使用對(duì)Meta 分析表明，使用PCT指導(dǎo)組的抗生素治療持續(xù)時(shí)間顯著縮短(-2.86 天，95%CI:-4.88-0.84；P=0.006)，死亡率也有下降趨勢(shì)(16.6%vs20.0%；P=0.263)。盡管有證據(jù)表明PCT 引導(dǎo)下的治療降級(jí)抗生素，但還不建議使用PCT 引導(dǎo)下的抗生素升級(jí)治療。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[21]分析了丹麥9 個(gè)多學(xué)科重癥監(jiān)護(hù)病房的1200 名危重病人，結(jié)果顯示，當(dāng)使用PCT 指導(dǎo)治療升級(jí)抗生素并沒有改善預(yù)后。PCT 可以指導(dǎo)抗生素早期停藥，PCT＜0.5ug/L 或峰值水平下降80-90%時(shí)，停止抗生素可以使患者獲益。

4 降鈣素原具有局限性

PCT 研究?jī)H限于呼吸道感染和膿毒癥患者[22]。PCT 作為早期診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物，可以幫助判斷嚴(yán)重程度及預(yù)后，但不能識(shí)別致病菌，仍需通過培養(yǎng)、革蘭染色等識(shí)別致病菌。老年膿毒癥患者如果感染較重、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況差，刺激PCT 生成減弱，可導(dǎo)致PCT 水平與病情嚴(yán)重程度不符的情況。PCT 很少用于HIV、囊性纖維化、胰腺炎、創(chuàng)傷、妊娠和大量輸血、免疫抑制患者中。一些非傳染性疾病，如C 細(xì)胞癌、創(chuàng)傷，也可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)使PCT 水平升高?；加新愿腥?如骨髓炎或心內(nèi)膜炎)的患者不建議用PCT 監(jiān)測(cè)病情[23]。單獨(dú)利用PCT 診斷膿毒癥有一定局限性，合并其他生物標(biāo)志物或SOFA、APACHE 評(píng)分可以提高診斷率。Spoto 等[24]在一項(xiàng)雙盲隊(duì)列研究中按Sepsis 3.0 標(biāo)準(zhǔn)納入膿毒癥患者109例及非感染SIRS 患者50 例，結(jié)果表明以PCT＞0.5 ng/mL 為界值時(shí)靈敏度為0.55，特異度為0.98，驗(yàn)后概率為0.93；而當(dāng)PCT＞0.5 ng/mL 與SOFA 評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用作診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，驗(yàn)后概率可提升至0.98。

5 小結(jié)

PCT 作為新型生物標(biāo)記物，可以幫助早期診斷膿毒癥，判斷其嚴(yán)重程度及預(yù)后，并幫助指導(dǎo)使用抗生素。在判斷細(xì)菌感染方面具有高度特異性及敏感性。多個(gè)研究已證實(shí)PCT 在膿毒癥診斷及治療中的重要地位，但也不能完全替代其他臨床數(shù)據(jù)，PCT 聯(lián)合臨床數(shù)據(jù)和其他檢測(cè)方法可以提高診斷率。PCT 可以判斷患者預(yù)后以及影響治療和患者出院的時(shí)間。在高風(fēng)險(xiǎn)情況下應(yīng)早期檢測(cè)PCT 并早期指導(dǎo)抗生素應(yīng)用，PCT小于0.5ug/L 或降低80-90%峰值水平時(shí)應(yīng)及時(shí)終止治療，防止抗生素耐藥和毒副作用，使患者最大化獲益。