心房顫動冷凍消融對無癥狀腦栓塞發(fā)生的影響

尤華彥 王如興

心房顫動(房顫)是最常見的快速性心律失常，也是老年患者腦卒中的主要原因，目前的流行病學(xué)調(diào)查顯示房顫的患病率約為0.7%，且隨著年齡的增長呈遞升趨勢，80～89歲人群的患病率達(dá)23.5%[1]。房顫如不治療，并發(fā)腦卒中的年發(fā)病率可達(dá)4.5%，是正常人的5倍[2]，有很高的致殘率和致死率。隨著世界人口老齡化的快速進(jìn)展，房顫已成為嚴(yán)重威脅人類健康和生活質(zhì)量的社會問題。

針對房顫的治療技術(shù)也是日新月異，導(dǎo)管消融已成為公認(rèn)的有效治療方法之一，肺靜脈前庭電隔離(pulmonary vein isolation，PVI)是該技術(shù)的核心[3]。近年來，多個研究發(fā)現(xiàn)房顫消融術(shù)后無癥狀腦栓塞(silent cerebral embolism，SCE)發(fā)生率較高[4]。SCE這個概念于2003年由Omran等[5]首次提出，即頭顱影像學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)腦缺血依據(jù)，但無任何神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床癥狀及定位體征。Lickfett等[6]于2006年首次報(bào)道了房顫導(dǎo)管消融術(shù)后患者行腦磁共振成像(MRI)發(fā)現(xiàn)新發(fā)的SCE。采用不同的消融技術(shù)，術(shù)后SCE的發(fā)生率差異較大，約4%～38%[7-8]。近年來，經(jīng)冷凍球囊導(dǎo)管消融(cryoballoon ablation，CBA)隔離肺靜脈已成為研究熱點(diǎn)， FIRE AND ICE[9]和STOP AF[10]等多個大型臨床研究均已證實(shí)其有效性及安全性不劣于傳統(tǒng)的射頻消融。我國自2013年開展首例CBA至今已累計(jì)完成超20 000例。現(xiàn)國內(nèi)廣泛應(yīng)用的是美國美敦力公司生產(chǎn)的第2代球囊型冷凍消融導(dǎo)管，其具有更高的PVI效率及成功率，并且具有學(xué)習(xí)曲線短、嚴(yán)重并發(fā)癥少及再住院率低等優(yōu)勢[11]。雖然第2代冷凍球囊導(dǎo)管消融在減少并發(fā)癥方面更具優(yōu)勢，但現(xiàn)有研究報(bào)道均提示SCE的發(fā)生率仍較高[12]。SCE的發(fā)病機(jī)制、危險因素、病灶分布特點(diǎn)、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響及處理策略目前尚未完全清楚。盡管術(shù)后SCE無癥狀，但von Bary等[13]研究發(fā)現(xiàn)房顫導(dǎo)管消融術(shù)后的SCE會對言語記憶功能產(chǎn)生不良影響，因此，采取適當(dāng)?shù)奶幚聿呗?，減少術(shù)后SCE具有積極意義。本文旨在綜述冷凍球囊導(dǎo)管消融對無癥狀腦栓塞發(fā)生的影響。

1 無癥狀腦栓塞的發(fā)病機(jī)制及危險因素

目前認(rèn)為房顫導(dǎo)管消融術(shù)后SCE多發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)[14]，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。多數(shù)研究認(rèn)為SCE的發(fā)生與以下幾個因素密切相關(guān)。

1.1 氣栓

Shinsuke等[15]研究發(fā)現(xiàn)空氣栓塞是冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)后SCE的主要機(jī)制，注入的空氣量可能決定病變類型。消融工具本身在消融過程中會產(chǎn)生微氣泡，尤其熱消融(比如射頻消融)的高溫可使組織炭化及體液氣化，從而產(chǎn)生微氣泡和細(xì)微顆粒栓子。冷凍球囊消融則是應(yīng)用液化冷凍劑(N2O)產(chǎn)生的超低溫(N2O沸點(diǎn)為-88.48 ℃)引起靶點(diǎn)心肌細(xì)胞壞死[16]，在消融過程中冷凍球囊本身不會產(chǎn)生微氣泡，但由于Flexcath Advance可調(diào)控導(dǎo)管鞘較為粗大(內(nèi)徑達(dá)12F)，導(dǎo)管沖洗排氣不充分或冷凍球囊送入過快使鞘內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓引入氣體，如果術(shù)前禁食時間過長導(dǎo)致容量不足，術(shù)中左房壓過低則進(jìn)一步增加了氣體進(jìn)入體循環(huán)的風(fēng)險。球囊充氣時破裂可使氣體進(jìn)入體循環(huán)，但由于N2O進(jìn)入血液后可迅速與紅細(xì)胞結(jié)合[16]，因此，球囊破裂不易產(chǎn)生空氣栓塞。

1.2 消融損傷

熱消融產(chǎn)生高溫導(dǎo)致的內(nèi)皮及深部組織的損傷通常較嚴(yán)重，甚至發(fā)生炭化，創(chuàng)面較大，多呈鋸齒狀，愈合緩慢，內(nèi)皮的不完整性使內(nèi)皮下組織長時間暴露，局部處于高凝狀態(tài)，這也是SCE發(fā)生的重要機(jī)制。第2代冷凍球囊前半球與組織貼靠產(chǎn)生的冷凍損傷較為均勻，邊界清晰，保持了細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)皮的完整性[17]，激活局部凝血導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險較低。但不規(guī)范的操作，比如球囊撤回至Flexcath Advance可調(diào)控導(dǎo)管鞘內(nèi)時間過長，球囊導(dǎo)管停留在鞘內(nèi)的時間超過活化凝血酶時間(ACT)可致導(dǎo)管內(nèi)血栓形成。另外，復(fù)溫未完成就開始操作球囊可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷甚至撕脫，內(nèi)皮下組織暴露激活局部凝血從而增加血栓風(fēng)險。Nakamura等[18]的一項(xiàng)前瞻性研究觀察第2代冷凍球囊導(dǎo)管消融心房顫動后無癥狀性腦栓塞的發(fā)生率，研究共納入160名房顫患者，接受第2代冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)，部分患者加用射頻線性消融，術(shù)后第2天進(jìn)行頭顱MRI和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，MRI顯示43例(26.9%)發(fā)生了SCE，行線性消融59例(36.9%)，但只接受冷凍球囊導(dǎo)管消融的66例患者中只有12例(18.2%)發(fā)現(xiàn)SCE，單因素和多因素分析提示左房內(nèi)額外射頻消融是SCE的獨(dú)立危險因素。

1.3 抗凝不足

Di Biase等[19]的前瞻性研究將接受房顫消融術(shù)的患者分為術(shù)前未停用華法林且INR穩(wěn)定組、未停用華法林且INR不穩(wěn)定組和華法林停用組，比較3組患者術(shù)后SCE的發(fā)生率，結(jié)果48 h內(nèi)3組患者的SCE發(fā)生率分別為2%、7%和14%，證實(shí)術(shù)前抗凝不充分可明顯增加患者SCE的風(fēng)險。術(shù)中ACT水平過低會增加接觸性血栓的風(fēng)險。Gaita等[20]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ACT<250 s時，SCE的發(fā)生率為17%；ACT在250～400 s 時，SCE的發(fā)生率僅為9%。

1.4 患者自身高凝狀態(tài)

Wissner等[7]采用多元回歸分析方法發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分≥3分是術(shù)后SCE相關(guān)的唯一因素，與消融的技術(shù)無關(guān)。Ichiki等[21]研究發(fā)現(xiàn)，除了CHA2DS2-VASc高評分與SCE有較高相關(guān)性之外，左心室容積及射血分?jǐn)?shù)也可影響SCE的發(fā)生。左心房自發(fā)顯影，是指在經(jīng)食管超聲檢查時左心房出現(xiàn)云霧狀回聲，反映左房血流淤滯，認(rèn)為是高凝狀態(tài)和紅細(xì)胞聚集的表現(xiàn)[22]，有學(xué)者認(rèn)為左房自發(fā)顯影就是血栓形成前狀態(tài)[23]。陳莎莎等[24]通過多元回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)左房自發(fā)顯影是器械相關(guān)血栓的獨(dú)立預(yù)測因子。Keita等[25]的一項(xiàng)多中心研究納入了2014年1月至2017年7月連續(xù)接受房顫消融治療的286例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者[年齡(61.7±10.2)歲；男208例，女78例]，所有患者在消融前均接受了頭顱MRI檢查，并將SCE分為：心源性SCE 19例(10.6%)、腔隙性SCE 13例(8.9%)、不明原因SCE 6例(1.6%)、無SCE 248例(對照組78.7%)，其中CHA2DS2-VASc評分為0的患者M(jìn)RI未顯示有腦損傷，這是該研究最重要的發(fā)現(xiàn)。在單變量分析中，腦損傷的顯著危險因素包括年齡(P=0.007)、高血壓(P=0.037)、充血性心力衰竭(P=0.040)、左心房直徑(P=0.013)和心-踝血管指數(shù)(P=0.004)。在多變量分析中，心源性SCE的顯著危險因素是房顫持續(xù)時間(OR=1.01，95%CI為1.00～1.02，P=0.038)、踝臂壓力指數(shù)(OR=0.002，95%CI為0～0.68，P=0.030)和左房自發(fā)顯影和/或左心耳附件排空速度降低(OR=8.99，95%CI為2.78～31.00，P<0.01)。

2 無癥狀腦栓塞的發(fā)病特點(diǎn)及對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

導(dǎo)管消融術(shù)后SCE多數(shù)發(fā)生于術(shù)后48 h內(nèi)，病灶數(shù)量多在1～3個，大小一般不超過3 mm，僅有不到6%的病灶>10 mm，發(fā)生部位具有不確定性，但多數(shù)局限于大腦皮層和小腦[26]。Nakamura等[18]的一項(xiàng)前瞻性觀察研究共納入了160例房顫患者，接受第2代冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)，術(shù)后第2天進(jìn)行頭顱MRI和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，顯示43例(26.9%)發(fā)生了SCE，所有患者均無癥狀性局灶性神經(jīng)功能缺損。von Bary等[13]的一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入了52例房顫患者，隨機(jī)接受不同的消融技術(shù)(24例射頻消融，28例冷凍球囊消融)，術(shù)前1 d、術(shù)后1 d和1個月行頭顱MRI檢查，同時行神經(jīng)心理測試，評估患者神經(jīng)心理能力的變化，并比較了SCE患者與非SCE患者的變化，MRI顯示42例(81%)存在腦損傷，25例(48%)有新的SCE，射頻消融17例(71%)，冷凍消融8例(26%)；神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果顯示，消融術(shù)后1 d和1個月沒有明顯損害，SCE患者與非SCE患者的神經(jīng)心理能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前存在腦損傷的患者在消融后出現(xiàn)部分言語記憶障礙的發(fā)生率較高。

3 無癥狀腦栓塞的預(yù)防及處理策略

盡管多項(xiàng)研究結(jié)果均提示SCE對神經(jīng)系統(tǒng)的影響較輕微，但也有部分研究發(fā)現(xiàn)SCE可影響言語記憶功能，甚至有學(xué)者認(rèn)為SCE可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生長期的不良影響[27]。目前尚無針對SCE的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，因此，采取適當(dāng)?shù)拇胧┮越档屠鋬銮蚰覍?dǎo)管消融術(shù)后SCE的風(fēng)險顯得尤為重要。

3.1 術(shù)前規(guī)范抗凝

房顫持續(xù)時間不詳或≥48 h的患者，需口服華法林抗凝達(dá)標(biāo)(INR維持于2.0～3.0)或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOACs)至少3周；無論是華法林還是新型口服抗凝藥物，術(shù)前均不停用，手術(shù)當(dāng)日早上停用1次(術(shù)后4～6 h開始使用)。Kaoru等[28]將接受冷凍球囊導(dǎo)管消融的257例患者[平均年齡(65.8±11.9)歲，男69%]根據(jù)抗凝類型分為5個亞組(華法林19例，阿哌沙班30例，達(dá)比加群66例，利伐沙班81例，艾多沙班61例)；SCE發(fā)生情況為華法林組1例(11.1%)，阿哌沙班組5例(33.3%)，達(dá)比加群組8例(27.6%)，利伐沙班組10例(21.3%)，艾多沙班組10例(29.4%)(P=0.17)，不同種類的口服抗凝藥預(yù)防SCE效果間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前所有患者完善經(jīng)食管心臟超聲排除左心房及心耳血栓。

3.2 術(shù)中預(yù)防栓塞發(fā)生的措施

成功穿刺房間隔后即刻予以負(fù)荷量普通肝素(100 U/kg)，術(shù)前INR水平較高的可根據(jù)活化凝血酶時間ACT適當(dāng)調(diào)整肝素用量，出血高風(fēng)險的患者可使用比伐盧定抗凝；使用抗凝藥物后15 min檢測ACT，之后每隔30 min復(fù)測ACT，手術(shù)過程中保持ACT于250～350 s。但國外研究發(fā)現(xiàn)，即便穿刺成功即刻給予負(fù)荷量肝素，穿刺鞘管內(nèi)仍可有血栓形成[29]，因此，有部分術(shù)者在穿刺房間隔之前就給予負(fù)荷量肝素。

第2代冷凍球囊導(dǎo)管組件包括Flexcath Advance可調(diào)彎導(dǎo)管鞘、冷凍球囊導(dǎo)管和Achieve環(huán)形標(biāo)測電極3個部分。先將冷凍球囊導(dǎo)管與三聯(lián)三通連接牢靠并確保密封；再將Achieve環(huán)形標(biāo)測電極通過Y閥插入球囊導(dǎo)管中，用肝素鹽水沖洗球囊導(dǎo)管腔充分排氣。在插入Flexcath Advance可調(diào)彎導(dǎo)管鞘之前，需要對整個系統(tǒng)的導(dǎo)管腔和球囊導(dǎo)管頭端球囊折疊處使用肝素鹽水嚴(yán)格沖洗排氣。由于左房壓力相對較低，F(xiàn)lexcath Advance可調(diào)彎導(dǎo)管鞘內(nèi)徑較大，球囊導(dǎo)管推送過快產(chǎn)生的負(fù)壓會使空氣進(jìn)入鞘管內(nèi)增加氣栓的風(fēng)險，因此，術(shù)前禁食時間過長的患者可適當(dāng)給予靜脈補(bǔ)液擴(kuò)充容量以提高左房壓力，球囊導(dǎo)管在鞘管內(nèi)應(yīng)緩慢推送，在體內(nèi)操作過程中，任何時候都不可負(fù)壓回抽冷凍球囊導(dǎo)管。

Shinsuke等[15]的一項(xiàng)研究共納入了256例房顫患者，使用第2代冷凍球囊進(jìn)行消融，術(shù)后1 d接受腦部MRI檢查，冷凍球囊取出后再次植入應(yīng)用顯著提高了SCE的發(fā)生率(OR= 2.057，95%CI為1.051～4.028，P=0.035)，并且使用多電極導(dǎo)管進(jìn)行額外的左心房定位顯著提高了SCE的發(fā)生率(OR=3.317，95%CI為1.365～8.056，P=0.008)。Miyazaki等[30]的另一項(xiàng)研究中，40例陣發(fā)性心房顫動患者使用第2代冷凍球囊(單個28 mm球囊3 min冷凍技術(shù))進(jìn)行肺靜脈隔離，所有手術(shù)均采用經(jīng)顱多普勒監(jiān)測微栓子信號，發(fā)現(xiàn)冷凍球囊的取出及再植入和隨后的應(yīng)用產(chǎn)生了大量的氣態(tài)微栓信號，補(bǔ)充線性消融也增加了氣態(tài)微信號的產(chǎn)生。因此，術(shù)中應(yīng)盡量避免冷凍球囊的取出，最好使用一個球囊完成所有肺靜脈隔離。如果球囊更換不可避免，則應(yīng)將所有組件按起始步驟重新用肝素鹽水沖洗排氣以確保導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)不存在空氣。

球囊真空后回撤進(jìn)入Flexcath Advance可調(diào)彎導(dǎo)管鞘內(nèi)停留的時間不宜過長(不得超過ACT)，鞘管上的輸液管與加壓肝素生理鹽水連接并保持持續(xù)沖洗，避免鞘管內(nèi)血栓形成。 冷凍球囊導(dǎo)管充氣應(yīng)在左房內(nèi)完成，復(fù)溫完成后才能操作鞘管及球囊，避免對肺靜脈及左房的損傷,以確保內(nèi)皮的完整性，減少局部血栓形成的風(fēng)險。

Pianelli等[31]的研究顯示，心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)后即刻電復(fù)律可提高SCE的發(fā)生率，發(fā)生機(jī)制尚不明確，考慮與電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律后左房恢復(fù)規(guī)律而有力的收縮，使左房微血栓脫落的風(fēng)險增加有關(guān)。夏云兵等[32]的研究也發(fā)現(xiàn)，對持續(xù)性房顫行導(dǎo)管消融術(shù)后仍為房顫的患者規(guī)范抗凝4周后再行電復(fù)律可顯著減少SCE的發(fā)生。

4 結(jié)語

盡管冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)后的SCE對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷并不造成明顯的功能障礙，但部分研究已證實(shí)SCE可影響部分言語記憶功能，其遠(yuǎn)期影響尚不可知。目前尚無針對SCE的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，因此，采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施顯得尤為重要。在SCE的眾多危險因素中，患者的CHA2DS2-VASc評分、左房及左室大小、左室射血分?jǐn)?shù)及合并冠心病等均為不可控危險因素，但術(shù)前的充分抗凝及術(shù)中每一步操作精細(xì)規(guī)范均可顯著降低SCE的發(fā)生率。