n-3多不飽和脂肪酸對心房顫動(dòng)的影響及機(jī)制

趙曉溪 薄小萍 王如興

n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)是人體必需的脂肪酸，對細(xì)胞的代謝及功能起重要調(diào)節(jié)作用，可降低血漿三酰甘油，調(diào)節(jié)心率和血壓，并可改善心肌收縮和舒張，從而降低心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。n-3 PUFAs還具有潛在的抗心律失常作用，其抗心律失常作用機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常，房顫的發(fā)生可導(dǎo)致心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。近年來，研究表明n-3 PUFAs可影響細(xì)胞膜的理化性質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜通道蛋白的相互作用以及核受體和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而影響心肌細(xì)胞電生理特性，也可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子通道功能而減輕心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而起直接或間接的抗房顫作用[1]。

1 n-3多不飽和脂肪酸與心律失常

格陵蘭人較低的冠心病發(fā)病率引起了人們對魚油的關(guān)注，在過去的40年里，流行病學(xué)和臨床研究顯示魚油中的n-3 PUFAs具有抗氧化、抗炎和抗纖維化等作用，攝入n-3 PUFAs可預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病和心臟性猝死的發(fā)生，并具有抗心律失常的作用[2-4]。幾項(xiàng)研究表明，n-3 PUFAs可能在降低房顫發(fā)生率方面發(fā)揮著重要作用[5-6]。n-3 PUFAs可能通過不同的電生理機(jī)制減少心律失常的發(fā)生,① 影響心肌細(xì)胞興奮性：在易引發(fā)心律失常發(fā)生的缺血或受損細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs可提高動(dòng)作電位刺激閾值，從而降低心肌興奮性和減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的波動(dòng)[7]；② 影響心肌細(xì)胞膜理化性質(zhì)：n-3 PUFAs可與膜磷脂雙分子結(jié)合，改變心肌細(xì)胞膜理化性質(zhì)及心肌細(xì)胞的電生理特性，從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和離子通道動(dòng)力學(xué)等[8-9]；③ 影響心房肌重構(gòu)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，n-3 PUFAs可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶的活化，降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性以及連接蛋白的再分布，從而減少房顫的發(fā)生，減輕房顫介導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)變化[10]；④ 影響心臟自主神經(jīng)功能：n-3 PUFAs可增加心率變異性，預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生。

2 心房顫動(dòng)及其發(fā)生機(jī)制

房顫分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和永久性房顫。房顫可導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能的改變即心房重構(gòu)，這是心肌細(xì)胞的一種自適應(yīng)調(diào)節(jié)過程，房顫時(shí)心房率加快，內(nèi)向鈣電流顯著增加，動(dòng)作電位不應(yīng)期縮短；且心房肌間質(zhì)受影響而導(dǎo)致心房肌纖維化、心房增大及超微結(jié)構(gòu)受損，這些均使心房傳導(dǎo)系統(tǒng)受到影響，從而使得房顫得以維持。目前還不完全清楚房顫發(fā)生的確切機(jī)制，可能是炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化共同作用的結(jié)果[11]，從而導(dǎo)致心肌組織的離子重構(gòu)、電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，使房顫得以維持[12]。

越來越多的證據(jù)表明，炎癥過程可能通過改變心肌細(xì)胞的電活動(dòng)而導(dǎo)致心房損傷，從而誘發(fā)房顫[13]。房顫患者的炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、HSP27、IL-6、IL-8、TNF以及中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例明顯升高[14-15]。動(dòng)物模型研究也進(jìn)一步支持房顫和炎癥反應(yīng)的相關(guān)性，在犬的無菌性心包炎模型中，心房有大量中性粒細(xì)胞浸潤，房顫發(fā)生率明顯升高[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在心肌細(xì)胞離子流、細(xì)胞耦聯(lián)及細(xì)胞外基質(zhì)中產(chǎn)生一定的影響，在房顫的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Kim等[17]認(rèn)為心肌NADPH氧化酶和NOS功能障礙是房顫發(fā)生的重要機(jī)制，并且NADPH氧化酶的活性與心臟外科術(shù)后房顫的發(fā)生存在明顯相關(guān)性。同時(shí)病理學(xué)研究表明持續(xù)性房顫患者的心房組織中氧合酶-1及3-硝基酪氨酸含量明顯增加[18]。此外，房顫與心房結(jié)構(gòu)有關(guān)，心房纖維化的進(jìn)展是房顫結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志，也是房顫持續(xù)的基礎(chǔ)[19]。

3 n-3多不飽和脂肪酸與心房顫動(dòng)

3.1 n-3多不飽和脂肪酸和房顫的相關(guān)研究

隨著人口老齡化的加劇，房顫的患病率和死亡率大幅上升，成為臨床中最常見的心律失常[20]。房顫的發(fā)生機(jī)制與炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、肺靜脈異位電激動(dòng)、自主神經(jīng)張力變化以及纖維化和缺血等相關(guān)[16]。房顫的治療主要包括藥物治療、抗凝治療、植入裝置和消融手術(shù)等。針對房顫發(fā)生機(jī)制的非抗心律失常藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物和n-3 PUFAs等?？剐穆墒СＫ幬镏委熤饕孕呐K離子通道阻滯劑為主，通過直接改變心肌細(xì)胞電生理來抑制房顫，但其對房顫的發(fā)生作用甚微，且抗心律失常藥物的不良反應(yīng)大[21-22]。由于n-3 PUFAs不僅具有抗炎和抗纖維化特性，而且具有使用安全、簡單和相對便宜等優(yōu)勢，更重要的是，n-3 PUFAs可通過改變心房結(jié)構(gòu)和電生理特性影響炎癥和氧化應(yīng)激，從而在房顫的觸發(fā)和維持過程中發(fā)揮重要作用[23]。

Mozaffarian等[24]在一項(xiàng)大型前瞻性、以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究中觀察到，食用金槍魚的老年人房顫發(fā)生率降低，這是n-3 PUFAs可能會(huì)降低房顫發(fā)生的第一個(gè)臨床研究證據(jù)。Virtanen等[25]研究表明高濃度n-3 PUFAs可降低中年男性房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中二十二碳六烯酸發(fā)揮重要作用。Nodari等[26]研究發(fā)現(xiàn)對于心臟電復(fù)律后復(fù)發(fā)的持續(xù)性房顫患者，n-3 PUFAs可能對其復(fù)發(fā)起到較好的預(yù)防作用。Kowey等[27]指出n-3 PUFAs對有心房重構(gòu)的房顫患者具有較好的治療作用。Wilbring等[28]研究表明n-3 PUFAs可降低冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后房顫的發(fā)生率。

3.2 n-3多不飽和脂肪酸預(yù)防和治療房顫的機(jī)制

n-3 PUFAs可能通過以下幾種機(jī)制預(yù)防和治療心房顫動(dòng)：① 預(yù)防心肌損傷；② 抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)；③ 穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，抑制快速電壓依賴的鈉離子通道電流和L-型鈣離子通道電流。

研究表明，n-3 PUFAs可通過抑制心房結(jié)構(gòu)或電重構(gòu)而減少房顫的發(fā)生和維持[29]。在快速心房刺激犬模型中，n-3 PUFAs的應(yīng)用顯著減少了快速起搏引起的心房有效不應(yīng)期縮短；在豬動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，給予n-3 PUFAs 9周后，心室肌細(xì)胞膜中n-3 PUFAs 含量顯著增加，心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程縮短，心肌細(xì)胞鈣離子電流和鈉鈣交換電流顯著減少，細(xì)胞興奮性降低，從而減輕心肌細(xì)胞急性電生理重構(gòu)[30]。

大量的動(dòng)物和臨床研究表明，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在房顫的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，并且可能是房顫治療的潛在靶點(diǎn)。n-3 PUFAs可抑制白細(xì)胞活性氧的生成，抑制促氧化酶磷脂酶A2，誘導(dǎo)抗氧化酶的生成。此外n-3 PUFAs可抑制L-型鈣離子通道激活，從而減少因鈣離子細(xì)胞內(nèi)積累導(dǎo)致的自由基產(chǎn)生增加，因此n-3 PUFAs具有抗氧化作用?；A(chǔ)和臨床研究表明，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可以抑制單核細(xì)胞和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF的生成及黏附分子的表達(dá)，且二十二碳六烯酸比二十碳五烯酸更能減少炎癥的發(fā)生[31]，通過抑制心房肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，降低房顫的發(fā)生率。

n-3 PUFAs抗房顫的機(jī)制還與對心臟離子通道的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，心肌細(xì)胞離子通道參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的形成，心房肌細(xì)胞心臟動(dòng)作電位的形態(tài)和時(shí)程與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。一項(xiàng)對體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的研究指出，n-3 PUFAs可通過使心肌細(xì)胞膜超極化、增加動(dòng)作電位除極所需電流和延長4期不應(yīng)期等機(jī)制減少房顫的發(fā)生，同時(shí)也與抑制動(dòng)作電位鈉離子電流、L-型鈣離子電流、延遲整流性鉀離子電流和瞬時(shí)外向鉀離子電流相關(guān)[32]。Li等[33]研究表明，二十二碳六烯酸可以通過影響人心房肌細(xì)胞中瞬時(shí)外向鉀離子電流及延遲整流鉀離子電流，延長人心房細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，從而發(fā)揮抗房顫作用。此外，n-3 PUFAs可以調(diào)節(jié)L-型鈣離子通道電流，減少肌漿網(wǎng)細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度的波動(dòng)，從而降低細(xì)胞興奮性，穩(wěn)定靜息膜電位，減慢興奮傳導(dǎo)速度，從而延長心房及肺靜脈的有效不應(yīng)期，減少房顫的發(fā)生[34]。在成年大鼠心房肌細(xì)胞中，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸對鈉離子電流均有抑制作用，與二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸對鈉離子通道的阻滯作用更明顯，因此，可以推測n-3 PUFAs對鈉離子電流的抑制作用可以減少房顫的發(fā)生和維持。

3.3 n-3多不飽和脂肪酸對房顫的預(yù)防和治療

目前大多數(shù)研究結(jié)果表明， n-3 PUFAs具有良好的安全性且對房顫的治療具有潛在的有益作用[35]。但也有隨機(jī)對照研究及薈萃分析表明，n-3 PUFAs(魚油)在房顫的預(yù)防及治療方面無顯著療效。對陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和心臟外科術(shù)后房顫進(jìn)行多中心、雙盲隨機(jī)對照臨床研究顯示，n-3 PUFAs在陣發(fā)性房顫的二級預(yù)防中沒有任何益處；對于持續(xù)性房顫，n-3 PUFAs預(yù)處理可提高心房排空速度，降低復(fù)律后心房頓抑，提示n-3 PUFAs 可能具有降低房顫復(fù)律后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的作用[36]；對于術(shù)后房顫，由于患者手術(shù)方式、心臟基礎(chǔ)疾病、年齡以及手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)等危險(xiǎn)因素不同，所以薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs對患者術(shù)后房顫影響不一致。部分研究表明n-3 PUFAs(魚油)顯著降低了術(shù)后房顫的發(fā)生率[37]，而OPERA大型臨床研究的結(jié)果顯示，魚油對術(shù)后房顫的預(yù)防和降低復(fù)發(fā)率無益[38]。此外房顫類型不同得出的研究結(jié)果不同，其中的最主要原因是研究中存在許多方法學(xué)的差異，主要包括樣本數(shù)量小、種族差異、年齡、心臟基礎(chǔ)疾病、伴隨藥物使用、進(jìn)入研究前的房顫時(shí)間、n-3 PUFAs的用量及二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸的比例等，其中二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸的比例可能是造成差異的原因之一。雖然二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸相似，但它們可能具有不同的生物效應(yīng)及電生理作用。與二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸對減輕心房重構(gòu)更有效[39]。

4 結(jié)語

目前，n-3 PUFAs的心血管保護(hù)作用一直受到密切關(guān)注。目前美國心臟協(xié)會(huì)的飲食和生活方式指南建議每周使用n-3 PUFAs(魚油)作為補(bǔ)充劑，可能有利于減少心血管不良事件的發(fā)生。關(guān)于n-3 PUFAs在房顫治療中的臨床應(yīng)用，許多臨床研究表明n-3 PUFAs有潛在的抗房顫作用，其機(jī)制可能與n-3 PUFAs具有抗氧化作用，可減輕心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)及炎癥反應(yīng)等相關(guān)。然而，目前相關(guān)隨機(jī)臨床研究結(jié)果表明，盡管n-3 PUFAs具有抗心律失常特性，但尚無預(yù)防房顫發(fā)作的依據(jù)，所以目前不建議將n-3 PUFAs作為房顫發(fā)作的預(yù)防手段使用，將來需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)更科學(xué)的研究方案以克服現(xiàn)有研究的局限性，從而得出可靠的研究結(jié)論。