地塞米松治療兒童細(xì)菌性腦膜炎的研究進展

劉華子，袁天明

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科、國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052)

細(xì)菌性腦膜炎，也稱為化膿性腦膜炎，是嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，威脅著兒童的生命及影響幸存患兒的生活質(zhì)量。近20年來疫苗及抗生素的應(yīng)用，肺炎鏈球菌性腦膜炎在美國的發(fā)病率從0.8/10萬(1997年)下降到0.3/10萬(2010年)，其死亡率也有所下降，但它仍然是6～18歲兒童和新生兒細(xì)菌性腦膜炎的主要病原體[1]。在歐洲，腦膜炎奈瑟菌是1～5歲兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌，而新生兒中，無乳鏈球菌、大腸埃希菌是主要致病菌[2]。細(xì)菌性腦膜炎患兒治愈后部分患者會遺留后遺癥，其中最常見的后遺癥是局灶性神經(jīng)功能缺損、聽力喪失、認(rèn)知障礙和癲癇。據(jù)報道[3]，細(xì)菌性腦膜炎兒童治愈后，如果沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)的受累，就有長期認(rèn)知缺陷的風(fēng)險。地塞米松為皮質(zhì)類固醇激素，在細(xì)菌性腦膜炎治療中的應(yīng)用廣受關(guān)注，其主要通過減輕炎癥、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓來發(fā)揮作用。本文就地塞米松治療細(xì)菌性腦膜炎的作用機制、使用時機及使用指針、對患兒預(yù)后的影響、不良反應(yīng)、尚未解決的問題進行綜述。

1 地塞米松的作用機制

細(xì)菌性腦膜炎是一種大腦和脊髓表面腦膜受到感染的嚴(yán)重的疾病，它的發(fā)生與炎癥級聯(lián)的激活、促炎及抗炎因子的產(chǎn)生有關(guān)。微生物促使促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)等引發(fā)放大炎癥反應(yīng)和促進趨化性和中性粒細(xì)胞的招募，而抗炎細(xì)胞因子(IL-10)和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(IL-12)可以平衡這一作用[4]?？股氐膽?yīng)用致使細(xì)菌的細(xì)胞膜破壞、溶解，引發(fā)了細(xì)胞因子和化學(xué)活性物質(zhì)的爆發(fā)，加重了炎癥反應(yīng)。地塞米松減少單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中促炎因子的產(chǎn)生，增加抗炎因子如IL-10的產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞產(chǎn)生活性氧[5]。地塞米松還可以降低顱內(nèi)壓(ICP)，減輕腦水腫[6]。MURI等[7]通過肺炎鏈球菌腦膜炎鼠模型發(fā)現(xiàn)感染肺炎球菌后24 h基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)mRNA表達和活性增加，而經(jīng)過抗生素及地塞米松治療后減少；聯(lián)合使用非溶菌性抗生素及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑可以減輕炎癥和腦損傷。有研究[8]顯示，腦脊液中MMP-9的濃度是死亡的獨立預(yù)測因子，而金屬蛋白酶-1的組織抑制劑(TIMP-1)的水平與后遺癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，但是與死亡無關(guān)。細(xì)菌性腦膜炎常伴有腦水腫，AQP4(水通道蛋白)是決定血腦屏障滲透性的主要因素，腦膜炎中約80%的水分是通過AQP4水通道進入腦實質(zhì)的[9]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，在感染了肺炎鏈球菌的實驗組鼠中聯(lián)合使用地塞米松和抗生素，鼠的海馬區(qū)AQP4蛋白的表達下降，研究者推測地塞米松激活PKC對于AQP4蛋白通道的磷酸化作用，抑制AQP4的mRNA的表達，從而減少AOP4的水通道功能，減輕腦水腫?？偟膩碚f，地塞米松通過減輕炎癥、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓來發(fā)揮作用。

2 地塞米松的使用指征及使用時機的選擇

在急性細(xì)菌性腦膜炎患兒中，皮質(zhì)類固醇可將聽力損害發(fā)生率從20.4%降低到14.6%，將嚴(yán)重聽力損害發(fā)生率從11.2%降低到7.3%。在發(fā)達國家由于缺少地塞米松不良事件發(fā)生的證據(jù)，因此綜述推薦在發(fā)達國家患病兒童中使用地塞米松作為輔助用藥。盡管有研究[11]顯示在新生兒細(xì)菌性腦膜炎患兒中使用地塞米松會有益處，但該研究規(guī)模相對較小，而且治療組和對照組之間在年齡、致病微生物等方面沒有做好良好的匹配，所以目前缺少地塞米松對新生兒患兒預(yù)后影響的大型隨機對照研究，故現(xiàn)不推薦在新生兒中使用地塞米松。目前在最大的隨機對照試驗[12-13]中，為了防止抗生素溶菌引起的炎癥反應(yīng)，地塞米松在第一劑抗生素使用之前或使用時已經(jīng)使用了。因此，建議地塞米松在第一劑抗生素使用之前或者與抗生素同時使用。而對于已經(jīng)使用了第一劑抗生素而地塞米松還沒有使用這一種情況，目前還不清楚什么時候輔助使用地塞米松會有益。因為缺乏數(shù)據(jù)支持地塞米松確切的使用時間，所以2016年歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(ESCMID)建議地塞米松可以在抗生素使用之后4 h之內(nèi)使用。而且只推薦在流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌引起的細(xì)菌性腦膜炎中使用地塞米松。對于兒童地塞米松的劑量為0.15 mg·kg-1·次-1，4 h·次-1，療程是4 d[14]。

3 地塞米松對兒童細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后的影響

在細(xì)菌性腦膜炎的幸存患兒中，不少留有后遺癥，其中聽力損害最常見，有些發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙等。那么到底地塞米松能否減少兒童細(xì)菌性腦膜炎后遺癥的發(fā)生率呢？

2015年的Cochrane系統(tǒng)性評價[15]顯示，總的來說地塞米松顯著降低了嚴(yán)重聽力損傷、短期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率。相比安慰組，地塞米松可以降低死亡率，但是沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異，地塞米松的使用也和長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的減少無關(guān)。致病微生物亞組分析顯示地塞米松可以減少流感嗜血桿菌化膿性腦膜炎所致的聽力損害，而不能減少非流感嗜血桿菌化膿性腦膜炎所導(dǎo)致的聽力損害。對于死亡這一嚴(yán)重的結(jié)局來說，地塞米松可以降低肺炎鏈球菌所致的化膿性腦膜炎的死亡率，而在腦膜炎球菌亞組中，死亡率沒有顯著降低，在流感嗜血桿菌亞組中，對死亡率沒有影響?？傮w來說，地塞米松在高收入國家和低收入國家對于患者的死亡率沒有顯著的影響。在高收入國家，地塞米松對于聽力損傷、短期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有保護作用，但是在低收入國家卻沒有發(fā)現(xiàn)這一作用。

而造成這種差異的原因可能有以下幾種，如臨床表現(xiàn)的延遲、臨床癥狀的嚴(yán)重程度、貧血、營養(yǎng)不良、抗生素的使用、是否同時存在艾滋病毒的感染以及人群之間未知的差異等[11]。由于新生兒在生理結(jié)構(gòu)及生理狀態(tài)的特殊性，2015年Cochrane系統(tǒng)性回顧[15]針對地塞米松對于新生兒化膿性腦膜炎患兒中的作用做了分析，由于目前缺乏大規(guī)模的研究，該項系統(tǒng)性的回顧僅收納了2篇文獻，這2篇文獻顯示地塞米松可以降低新生兒細(xì)菌性腦膜炎的死亡風(fēng)險，其中一篇文獻顯示地塞米松對于患兒長期神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥無改善，但是由于納入的研究太少，可能存在的偏倚大，所以Cochrane系統(tǒng)性回顧不建議在新生兒化膿性腦膜炎患兒中使用地塞米松作為輔助用藥。李斯特菌也可見于小兒細(xì)菌性腦膜炎中，2017年法國一項全國性前瞻性研究[16]顯示只有39%的患兒可以存活下來而不留有后遺癥，多因素分析顯示輔助使用地塞米松會顯著降低患兒的生存率，所以建議在李斯特菌所致的細(xì)菌性腦膜炎中避免使用地塞米松。

4 地塞米松的不良反應(yīng)

Cochrane數(shù)據(jù)庫[11]指出地塞米松可能導(dǎo)致胃腸道出血、二次發(fā)熱、持續(xù)性發(fā)熱、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹病毒的感染、真菌感染等不良反應(yīng)；接受地塞米松治療患者復(fù)發(fā)性發(fā)熱的比例增加(RR：1.27,95%CI：1.09～1.47)，而持續(xù)性發(fā)熱的比例(RR：0.29,95%CI：0.12～0.70)降低；治療組與對照組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。地塞米松可以降低血腦屏障的通透性，從而可能減少抗生素在蛛網(wǎng)膜下腔的滲透，而這一作用可能對腦脊液清除病原體產(chǎn)生不利影響，但是地塞米松的使用不會降低腦脊液中萬古霉素的濃度[17]。目前也有研究[18]顯示高劑量的類固醇激素會降低萬古霉素的有效率。2016年，有研究[19]在患有肺炎鏈球菌腦膜炎的幼鼠上做體內(nèi)和體外實驗，以探究地塞米松對于海馬區(qū)干細(xì)胞的密度和增值能力的影響，他們發(fā)現(xiàn)地塞米松可降低患病大鼠海馬區(qū)干細(xì)胞的密度及其增值能力。但是目前仍然需要進行臨床研究來評估地塞米松對于患有肺炎鏈球菌化膿性腦膜炎患兒海馬區(qū)細(xì)胞產(chǎn)生的不良影響。延遲性腦損傷的特點是臨床癥狀好轉(zhuǎn)數(shù)天后，癥狀突然惡化。它通常表現(xiàn)為癲癇、意識障礙、注意力不集中、入院第一周后發(fā)生的局灶性神經(jīng)功能障礙。在2005年至2016年一項針對成人細(xì)菌性腦膜炎的回顧性分析[20]顯示在120例確診的患者中，有5例患者發(fā)生了延遲性腦損傷，而這5例患者都使用了地塞米松，此次分析地塞米松與延遲性腦損傷的發(fā)生相關(guān)。遲發(fā)性腦血栓是一種嚴(yán)重的少見的腦血管并發(fā)癥，它常常發(fā)生在肺炎球菌性腦膜炎患者的恢復(fù)期。這一嚴(yán)重并發(fā)癥的原因尚未完全弄清楚，部分原因可以用C5a介導(dǎo)的補體作用來解釋，地塞米松的使用似乎會使得患者更容易患上該并發(fā)癥,其中的原因目前有2種解釋，一種解釋是地塞米松對補體激活的初步抑制作用導(dǎo)致了C5a介導(dǎo)的遲發(fā)性腦血栓患者炎癥反應(yīng)的反彈作用，另一種解釋是高劑量的糖皮質(zhì)激素會刺激持續(xù)性凝血和血小板聚集[21]。

5 現(xiàn)有研究尚未解決的有關(guān)地塞米松使用的問題

目前尚未解決的有關(guān)地塞米松使用的問題有以下幾個方面：1)地塞米松治療效果最好的療程；2)是否地塞米松是首選的皮質(zhì)類固醇激素使用類型；3)抗生素使用多長時間后地塞米松使用仍然有效果；4)地塞米松治療是否有長期的療效；5)地塞米松在新生兒細(xì)菌性腦膜炎的治療中是否有益。目前大部分研究中地塞米松普遍使用的療程是4 d，若要比較2 d療程和4 d療程治療效果的差別，需要大型的隨機對照研究，而目前尚沒有這種大型的研究來驗證4 d療程和2 d療程治療效果的差別。在及時使用抗生素的情況下，顱內(nèi)壓可以在疾病早期達到高峰，并在24～48 h后下降[22]。因此，在快速緩解病情的情況下，短于4 d的療程可能是合適的[23]。臨床療效取決于皮質(zhì)類固醇的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，目前認(rèn)為地塞米松在腦脊液中有較好的滲透性和較長的半衰期，所以目前推薦地塞米松在細(xì)菌性腦膜炎中作為合適的皮質(zhì)類固醇類型使用，但是由于大部分研究和臨床試驗使用的都是地塞米松，所以缺乏其他類型的皮質(zhì)類固醇激素在細(xì)菌性腦膜炎中使用療效的研究。2016年有一項針對地塞米松和倍氯米松對成人細(xì)菌性腦膜炎療效的研究[23]顯示，倍他米松是地塞米松的一種異構(gòu)體，它有較強的抗炎作用，腦膜的穿透力及較長的半衰期，倍他米松和地塞米松這兩者對于改善死亡率、后遺癥方面沒有很大的差異。但是目前缺少不同種皮質(zhì)激素在兒童細(xì)菌性腦膜炎中應(yīng)用效果的對比的研究，地塞米松仍然是在兒童細(xì)菌性腦膜炎中最被廣泛使用的皮質(zhì)類固醇激素。由于研究資料的缺乏，對于抗生素使用多長時間后地塞米松使用仍然有效果、地塞米松治療是否有長期的療效、地塞米松在新生兒細(xì)菌性腦膜炎的治療中是否有益尚無定論。