兒童腺病毒性肺炎與呼吸道合胞病毒肺炎的研究進(jìn)展

林 靜，陳志敏

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸科、國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，杭州 310052)

人腺病毒(human adenovirus，HADV)為兒童上下呼吸道感染較為常見的病原體，腺病毒(adenoviral，ADV)性肺炎為兒童社區(qū)獲得性肺炎中較為嚴(yán)重的類型之一，具有較高的致死率及致殘率，嚴(yán)重威脅兒童健康。有報(bào)道[1]指出，ADV感染占兒童呼吸道疾病的2%～5%和兒童肺炎的4%～10%，支氣管炎的5%～11%，細(xì)支氣管炎的2%～10%。臨床上暫無針對(duì)ADV的特效抗病毒藥物，故目前對(duì)于ADV性肺炎的臨床治療以對(duì)癥支持治療為主。由于近期我國(guó)兒童ADV感染者較多，且ADV感染導(dǎo)致的重癥肺炎時(shí)有發(fā)生。2019年，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《兒童腺病毒性肺炎診療規(guī)范》[2]，并將ADV性肺炎納入重點(diǎn)監(jiān)控的丙類傳染病之一。ADV性肺炎與呼吸道合胞病毒(respiratory syncy-tial virus,RSV)肺炎具有較多相似之處[3]，臨床上需要鑒別診斷。本文將ADV性肺炎的發(fā)病、臨床特征及其與RSV肺炎的異同綜述如下。

1 ADV性肺炎

1.1 ADV

ADV為無包膜的雙鏈DNA病毒，可分為A—G等7種亞群及90余種血清型[4]，且有逐漸增加的趨勢(shì)。ADV感染主要引起呼吸道疾病，常與B、C、E亞群相關(guān)，輕度呼吸道感染主要與C型相關(guān)，重癥呼吸道疾病主要與B型相關(guān)。而宿主自身對(duì)于ADV抵抗顯得尤為重要。另一方面，ADV直接帶來的病毒血癥及間接引起的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)對(duì)宿主多器官造成攻擊，引起了多種肺外并發(fā)癥。

1.2 血清分型

全球流行的呼吸道ADV血清型以3、4、7和14型為主，感染的群體主要為兒童。不同國(guó)家、不同地區(qū)流行血清型有所不同，其中以色列以1、2、3和7型為主[5]，英國(guó)以1、2、3、14和41型為主[6]，加拿大以1、2、3、7和21型為主[7]，美國(guó)以4、7和14型為主[8]，日本以3、7型為主[9]，韓國(guó)和馬來西亞以7型為主[10-11]。既往對(duì)于兒童重癥ADV性肺炎的報(bào)道以7型多見，近幾年也有14、55型ADV引起重癥ADV性肺炎的報(bào)道。美國(guó)曾報(bào)道1例14型腺病毒引起致死性肺炎[12]，山西曾報(bào)道55型腺病毒感染引起死亡的病例[13]。

1.3 臨床表現(xiàn)

ADV為引起兒童呼吸道疾病的常見病毒，但對(duì)于無基礎(chǔ)疾病的健康患兒以輕癥為主，且多為自限性。重癥患者，除咳嗽以外，還出現(xiàn)持續(xù)高熱，多為稽留高熱或不規(guī)則高熱，常持續(xù)約2周然后驟降至正常，而肺部濕啰音出現(xiàn)相對(duì)較晚，一般于發(fā)病3～4 d后出現(xiàn)，并逐漸增多，對(duì)于炎癥范圍大或以間質(zhì)炎癥為主或合并氣胸、胸腔積液患者的可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶等表現(xiàn)。危重患者出現(xiàn)呼吸衰竭及嚴(yán)重肺外并發(fā)癥，如心力衰竭、腦膜炎、休克、凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血等。關(guān)于重癥ADV性肺炎并發(fā)癥，輕者主要表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂、心肌損害、肝腎功能損害等，嚴(yán)重者表現(xiàn)為中毒性腦病，膿毒癥體克，缺氧性腦損害、急性出血性膀胱炎、肝炎等[14]。故若能早期識(shí)別重癥ADV性肺炎并了解影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，將對(duì)疾病治療甚至預(yù)防大有裨益。有學(xué)者[15]對(duì)重癥ADV性肺炎高危因素進(jìn)行分析，提出年齡小(2歲以下)、潛在呼吸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病為重癥ADV性肺炎的危險(xiǎn)因素。

1.4 臨床診斷

關(guān)于重癥ADV性肺炎的診斷，并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)[16]總結(jié)重癥ADV性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)患兒出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)熱癥狀,體溫>38 ℃；2)患兒呼吸困難，出現(xiàn)肺部啰音且有肺實(shí)變體征,經(jīng)胸部X線檢查顯示出現(xiàn)片狀陰影；3)出現(xiàn)中毒性腦病、呼吸衰竭或心力衰竭、休克等任一癥狀；4)患兒合并有膿氣胸、膿胸或出現(xiàn)器官功能障礙者。全軍傳染病專業(yè)委員會(huì)、新突發(fā)傳染病中西醫(yī)臨床救治課題組的ADV感染診療指南[17]指出,重癥肺炎為持續(xù)高熱(T≥39 ℃)超過5 d，劇烈咳嗽;心率>100 次·min-1和/或呼吸>30 次·min-1；肺部病變超過1個(gè)肺野，出現(xiàn)多發(fā)或大片實(shí)變影并進(jìn)展迅速;動(dòng)脈血氧分壓<60 mmHg和/或脈氧飽和度<90%，吸氧不能改善。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

對(duì)于重癥ADV性肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)特點(diǎn)近年來研究越來越多。重癥病毒感染相關(guān)性肺炎主要是由Th1及Th2功能調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-13、TNF-α增加，IL-10、IFN-γ下降[18]。鄭麗麗等[19]指出，ADV所致重癥肺炎發(fā)生時(shí)，患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8的比值均降低；經(jīng)治療，恢復(fù)期外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8的比值均升高。也有研究[20]認(rèn)為，重癥ADV性肺炎患兒的超敏C反應(yīng)蛋白水平、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值等炎癥指標(biāo)及IL-6及IL-10等前炎癥因子的血清濃度均顯著高于非重癥患兒。

1.6 影像學(xué)表現(xiàn)

重癥ADV性肺炎其影像學(xué)表現(xiàn)也有其特點(diǎn)。余莉等[21]認(rèn)為，重癥ADV性肺炎以雙肺多發(fā)節(jié)段實(shí)變影為主，以腺泡為中心，中心密度較高，邊緣模糊，累及多個(gè)肺葉時(shí)可融合成片，其內(nèi)可見支氣管充氣征，部分可有間質(zhì)改變或間實(shí)質(zhì)改變，伴有肺不張、氣胸及胸腔積液，在疾病后期，出現(xiàn)馬賽克征象、充氣不均、支氣管壁增厚及擴(kuò)張等表現(xiàn)。

2 ADV性肺炎與RSV肺炎相似與區(qū)別

2.1 發(fā)病率、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)

ADV和RSV感染均是引起兒童肺炎的常見病毒，尤以免疫缺陷及合并某些基礎(chǔ)疾病患兒更易感染ADV，且重癥率更高[22]。有研究[12]統(tǒng)計(jì)，北京(華北)和浙江(華東)地區(qū)ADV感染率分別為20.1%和8.2%。RSV肺炎的感染率為5%～40%[23]，而ADV性肺炎的感染率為4%～10%[24]。

春冬兩季ADV和RSV肺炎發(fā)病例數(shù)明顯高于其他季節(jié);RSV好發(fā)季節(jié)以春、冬季較夏、秋季多見，而ADV性肺炎的高發(fā)季節(jié)以冬、春季較夏、秋季多見[25]。

ADV性肺炎好發(fā)年齡多為6個(gè)月至5歲兒童[26]；王淑云等[27]調(diào)查認(rèn)為6個(gè)月至2歲是ADV和RSV肺炎患兒的高發(fā)年齡;而FEIGIN等[25]發(fā)現(xiàn)RSV及ADV性肺炎的好發(fā)年齡均以0～12個(gè)月多見。

李新[26]統(tǒng)計(jì)了一家醫(yī)院5年內(nèi)呼吸道病原體分布，指出ADV感染患兒臨床表現(xiàn)以鼻塞、發(fā)熱、聲嘶多見，RSV感染患兒以喘鳴音和痰鳴音常見。ADV性肺炎與RSV肺炎均可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘和氣促、呼吸困難等臨床癥狀;肺部可聞及喘鳴音則是ADV、RSV感染導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎患兒的一個(gè)重要臨床特征，其發(fā)生率分別達(dá)到95.83%、96.77%[28]，這與前文闡述的兩類病毒性肺炎均可合并氣喘及哮喘相一致。重癥ADV性肺炎及RSV肺炎均可出現(xiàn)呼吸衰竭、哮喘、消化道出血、免疫低下和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等并發(fā)癥；與RSV肺炎比較，ADV性肺炎患兒高熱癥狀明顯;而RSV肺炎患兒合并癥，以鼻炎、咽炎、喉炎和細(xì)支氣管炎多見，中毒性心肌炎和中毒性肝炎較為少見；ADV性肺炎多見合并中毒性心肌炎和中毒性肝炎。臨床表現(xiàn)上ADV感染患兒發(fā)熱占比最高，RSV感染患兒喘鳴音發(fā)生率最高。

2.2 前炎癥因子

吳碧琛等[29]對(duì)于ADV及RSV免疫細(xì)胞標(biāo)志物(CD)及臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，指出RSV肺炎組患兒CD3、CD4水平較ADV性肺炎組降低，CD8水平較ADV性肺炎組升高，CD4/CD8比值較ADV性肺炎組降低；而ADV感染常較RSV感染在臨床表現(xiàn)上更重，更易發(fā)展為重癥肺炎。王慧濤等[30]對(duì)比了RSV與ADV同一組織中表達(dá)，指出感染RSV的住院患兒在外周血單核細(xì)胞表達(dá)TH1細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ，TH2細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13較非感染RSV的住院患兒明顯增高。另有學(xué)者[31]對(duì)ADV感染患兒細(xì)胞因子水平進(jìn)行分析，指出AdV感染患兒急性期血清中的IL-2、IL-4、IL-6、TNF、IL-17A水平顯著增高；而血清中的IL-10、IFN-γ水平急性期顯著降低。而目前尚未見對(duì)RSV及ADV性肺炎細(xì)胞因子水平進(jìn)行對(duì)比的報(bào)道。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

RSV肺炎胸部X線改變較其他任何病毒感染有更多的異常表現(xiàn)[32]，如肺門旁、支氣管周圍炎性浸潤(rùn)、肺氣腫、節(jié)段或大葉不張、斑點(diǎn)或斑片狀滲出，與ADV性肺炎的X線征象完全不同。而ADV性肺炎重癥組與普通組患兒X線片[33]均提示雙肺紋理改變、小葉實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)、肺氣腫等病變，但重癥ADV性肺炎患兒肺段及大葉實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)情況、單側(cè)實(shí)變分布、肺氣腫、實(shí)變向心性分布、團(tuán)簇狀影、支氣管充氣征、小氣道改變程度及胸膜增厚、胸腔積液情況均較普通組重，且重癥組累及3個(gè)肺葉或以上。

3 結(jié)語(yǔ)

兒童重癥ADV性肺炎的患者，除肺炎常見癥狀以外，還出現(xiàn)持續(xù)高熱、呼吸困難、胸悶等，ADV性肺炎肺外并發(fā)癥多且重。危重患者出現(xiàn)呼吸衰竭、中毒性腦病、缺氧性腦損害、急性出血性膀胱炎、膿毒癥體克、彌散性血管內(nèi)凝血等。ADV與RSV感染的好發(fā)年齡、好發(fā)季節(jié)、部分臨床表現(xiàn)、肺部喘鳴音發(fā)生率大致相同，但RSV發(fā)生率較ADV高，前炎癥因子的水平、影像學(xué)表現(xiàn)兩者有所不同。這些特點(diǎn)對(duì)于重癥ADV性肺炎的識(shí)別及與RSV肺炎的鑒別有所幫助。