骨鈣素與衰老相關(guān)性疾病

鄧慧

骨質(zhì)疏松、肌少癥、糖尿病、動脈粥樣硬化（AS）、生殖功能下降、認知功能障礙等疾病的患病率均隨著年齡的增長而增加，是衰老人群常同時患有的疾病，被稱為衰老相關(guān)性疾病（ aging-related diseases，ARDs）［1］。 越來越多的研究表明，ARDs 之間有著千絲萬縷的聯(lián)系［2］，而骨鈣素（osteocalcin，OCN）很有可能是發(fā)揮聯(lián)系作用的因子之一。 本文就OCN 與以上疾病的相關(guān)性及可能的抗衰老機制進行綜述。

1 OCN 概況

OCN 是人體內(nèi)含量最多的非膠原骨基質(zhì)蛋白，占人體蛋白成分的1% ～2%［3］。 OCN 由1 號染色體BGLAP 基因編碼，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯而形成由49 個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，并在第17、21 和24 位各含有3 個依賴于維生素K、可以被羧化的γ-谷氨酸（γ-Gla）。 依據(jù)γ-Gla 羧化程度，OCN 可以分為羧化完全骨鈣素（cOCN）和羧化不全骨鈣素（ucOCN）。 cOCN 中羧化后的Gla 殘基可以吸附鈣離子（Ca2＋），易與羥磷灰石（HA）結(jié)合，從而發(fā)揮維持骨骼結(jié)構(gòu)的作用［4］。 在酸性條件下，cOCN 脫羧轉(zhuǎn)化為ucOCN 進入血液循環(huán)，ucOCN 可作用于多種組織器官，通過調(diào)節(jié)機體的糖、脂及能量代謝，發(fā)揮骨骼的內(nèi)分泌作用［5］。

2 OCN 與ARDs

2.1 與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性 OCN 是骨基質(zhì)的組成型蛋白質(zhì)，在Ca2＋作用下，cOCN 第16～25 位氨基酸殘基形成α螺旋，使得Gla 殘基排列為同一方向，與HA 結(jié)合。 一般情況下，1 mg cOCN 約可以和17 mg HA 結(jié)合［6］。 未羧化的Gla 殘基不能與Ca2＋結(jié)合，因此ucOCN 與HA 的親和力明顯降低，從而使得骨中HA沉積也增多，HA 結(jié)晶沉積在富含纖維狀的膠原支架上，OCN 通過羧化與脫羧過程維持骨的正常礦化速度［3］。 隨著研究的進展，既往認為僅由成骨細胞分泌的OCN，在體外培養(yǎng)實驗中被證實，也可以由破骨細胞分泌［5］。 因此，OCN 可同時來源于骨形成和骨吸收，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2 與肌少癥的相關(guān)性 身體成分的改變是衰老的特征之一，包括肌肉質(zhì)量的減少和肌肉力量的減弱。實驗表明，暴露于幼鼠血液中的老齡肌肉，可恢復肌肉再生能力，提示血液循環(huán)中存在刺激肌肉合成的因子［7］。 也有研究表明，運動時升高的OCN 有助于肌肉力量的提高［8］。 Mera 等［9］在低OCN 水平的9 月齡野生型（WT） 小鼠中，由皮下滲透微型泵持續(xù)泵入ucOCN（90 ng／h），通過28 d 的慢性遞送，發(fā)現(xiàn)可顯著提高ucOCN 水平的同時，也顯著提高10 月齡WT 小鼠肌肉量。 機制研究發(fā)現(xiàn)，ucOCN 通過與老年小鼠肌纖維中的G 蛋白偶聯(lián)受體6α（GPCR6α）結(jié)合，促進肌管中的蛋白質(zhì)合成而提高肌肉含量。 這些研究結(jié)果表明，外源性ucOCN 具有增加老年小鼠肌肉含量的能力，由此提示：OCN 可能成為治療肌少癥的候選藥物。

2.3 與認知功能障礙的相關(guān)性 認知功能障礙的患病率隨著年齡的增長而增加。 骨質(zhì)疏松可增加輕度認知功能障礙發(fā)展為AD 的速度，提示骨代謝與認知功能存在相關(guān)性［10］。 動物實驗表明，在胚胎時期，母體來源的OCN 即可穿過胎盤、到達發(fā)育中的大腦，從而有利于海馬的發(fā)育［11］。 在成年動物中，OCN 則可以穿過血腦屏障，調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)的合成，從而發(fā)揮減少焦慮的作用，并有利于空間學習和記憶［12］。 因此，OCN 對認知功能具有調(diào)節(jié)作用。 隨著年齡的增長，其在循環(huán)中水平降低，提示OCN 可能是一種能夠防止與年齡增長相關(guān)的認知功能減退的抗衰老因子。

2.4 與生殖功能減退的相關(guān)性 睪酮水平的下降是男性生殖衰老的標志。 2011 年，Oury 等［13］發(fā)現(xiàn)，敲除了OCN 基因的雄性小鼠，睪丸重量變輕、精子數(shù)目減少、生殖能力明顯下降，提示OCN 可以影響睪酮的合成。 機制研究發(fā)現(xiàn)，OCN 通過環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）而調(diào)節(jié)睪酮合成所需要的酶。 2014 年，Oury 等［14］又報道，睪丸間質(zhì)細胞中的GPCR6α可與ucOCN 結(jié)合，并向下游轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子進行相應(yīng)的信號傳遞，以此來促進睪酮的合成。 因此，低OCN 可引起低睪酮水平，與男性生殖衰老發(fā)生相關(guān)。

2.5 與AS 的相關(guān)性 通常認為AS 是血管衰老的表現(xiàn)，而血管鈣化則是AS 的表現(xiàn)形式之一。 在一項關(guān)于亞洲女性主動脈鈣化、骨密度和OCN 關(guān)系的研究中，OCN 與 動 脈 鈣 化 呈 負 相 關(guān)［15］。 Ogawa-Furuya等［16］報道，ucOCN 水平與男性腹主動脈鈣化評分呈反比。 Bini 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化過程與成骨樣表達基本一致，OCN 通過結(jié)合鈣磷抑制其在血管壁沉積，從而延緩了血管鈣化，對AS 起負性調(diào)控作用。 另外，多項臨床研究分別得出OCN 與外周血管［18］、心血管系統(tǒng)［19］以及腦血管病變［20］呈負相關(guān)。 因此，OCN 可能具備改善AS、延緩血管衰老的作用。

3 OCN 抗衰老作用的可能機制

3.1 改善炎癥因子水平 炎性衰老是指在衰老過程中伴隨的低級別炎癥反應(yīng)狀態(tài)［21］，炎癥因子通過多種機制與ARDs 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 我國學者報道，高脂喂養(yǎng)小鼠可引起其體內(nèi)炎癥因子水平的升高及血管內(nèi)皮細胞的損傷，而向其體內(nèi)注射OCN 后，多種炎癥因子如TNF-α、IL-1 和IL-12 水平均明顯降低，提示OCN 具有改善炎癥因子水平的作用［22］。 而在眾多的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）中， IL-1 為主要促炎因子之一［23］。 因此，OCN 可能通過降低IL-1 水平而發(fā)揮抗炎性衰老的作用。

3.2 改善血糖水平 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是由葡萄糖與蛋白質(zhì)、脂類、核酸等大分子中的游離氨基發(fā)生反應(yīng)而形成的，高血糖會引起AGEs 水平的升高。Konora 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，AGEs 水平隨著衰老而在細胞內(nèi)逐步增加，AGEs 與蛋白質(zhì)的交聯(lián)則被認為會加速人體的衰老，并導致許多慢性退化型疾病的發(fā)生［26］。因此，降低AGEs 水平，可以改善機體的衰老狀態(tài)。OCN 可以通過結(jié)合胰島B 細胞膜上GPRC6α，從而促進胰島B 細胞增生［27］；還可以抑制胰島B 細胞膜上電壓門控鉀通道而增加葡萄糖刺激的胰島素分泌［28］，由此發(fā)揮降低血糖、減少AGEs 產(chǎn)生的作用。 此外，ucOCN 與小腸內(nèi)分泌細胞STC-1 細胞膜上GPRC6α受體結(jié)合，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 表達，而間接改善AGEs 水平［29］。 在脂肪細胞中，ucOCN 可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體4（GLUT4）的表達，并抑制TNF-α水平、改善脂肪細胞胰島素抵抗［30］，而減少AGEs 的產(chǎn)生。 因此，OCN 通過促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗而降低血糖與AGEs 水平，是其抗衰老作用的機制之一。

3.3 與能量代謝的相關(guān)性 多項研究證實，OCN 可作用于脂肪組織促進脂聯(lián)素［31-32］與瘦素［33］的分泌。脂聯(lián)素已被證實可以通過與脂聯(lián)素受體結(jié)合，激活AMPK-SIRT1 和PPAR 通路，從而發(fā)揮抗衰老、延長壽命的作用［4］；瘦素不僅可以激活AMPK 通路［34］，還能抑制脂肪合成、改善代謝綜合征以及延長壽命，是抗衰老的一個重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子［35］。 因此，OCN對能量代謝的調(diào)控因子脂聯(lián)素與瘦素水平的調(diào)節(jié)，是其抗衰老作用的另一機制。

3.4 改善一氧化氮（NO）水平 動物研究發(fā)現(xiàn)，OCN通過磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的Ser-1177位點，從而增強eNOS 的活性［22］。 eNOS 是NO 生物合成的關(guān)鍵酶，在機體各組織細胞中普遍存在。 有研究報道，與青年組相比，衰老組中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)組織中NO 水平和eNOS 活性均降低，而提高組織中NO 水平和NOS 活性則可以延緩衰老［36］。 因此，OCN 對eNOs 與NO 水平的改善，是其發(fā)揮抗衰老作用的一種可能機制。

4 結(jié)語

衰老是一個多因素參與的過程。 我們期望某種單一因子可以通過調(diào)控多個生理過程來實現(xiàn)抗衰老作用，OCN 則是具備這種可能性的抗衰老因子。 而關(guān)于OCN 與衰老的相關(guān)性，目前尚無研究報道。 本文就OCN 與ARDs 的關(guān)系以及OCN 可能的抗衰老機制進行了總結(jié)與闡述，具體機制還需要更多的試驗研究佐證。