老年梅毒診斷與治療新進展

于曉云 魯嚴

梅毒是蒼白螺旋體（treponema pallidum，TP）感染引起的一種慢性性傳播疾病，至今仍在流行，且發(fā)病率有所升高。 梅毒的臨床表現(xiàn)多樣，早期可有生殖器潰瘍及皮疹，晚期可累及各種器官組織，也可長期潛伏無任何癥狀。 我國逐漸步入老齡化社會，老年梅毒病人不斷增多，老年人群往往被認為是一個非性活躍群體而容易被忽視，因此梅毒在老年人中的數(shù)據(jù)資料相對有限［1］。 本文將從流行規(guī)律、臨床特征、診斷、鑒別診斷及治療等方面，對老年梅毒的研究進展進行總結。

1 流行病學特點

自從青霉素用于治療梅毒以來，梅毒發(fā)病率一度呈下降趨勢。 近年來，梅毒似乎有死灰復燃的跡象，我國梅毒發(fā)病率總體呈上升趨勢，60 歲以上老年人群體發(fā)病率較高且增長速度較快。 老年梅毒病人中，男性明顯多于女性，其原因可能是：（1）老年男性與老年女性性活躍度存在差異。 Wang 等［2］對臺北市老年男性進行調查研究后發(fā)現(xiàn)，大于60 歲的男性中，約有90.4%的人仍有性欲，而同齡的老年女性則性要求不高。 （2）由于老年男女性活躍的差異，老年男性發(fā)生婚外性行為的可能性遠高于女性［3］。 McLaughlin等［4］的一項系統(tǒng)性回顧和薈萃研究表明，“有錢的流動老年男性群體”梅毒感染率明顯增加。 Su 等［5］發(fā)現(xiàn)中國女性性工作者梅毒感染率約為5%，其男性顧客梅毒患病率約為3%。 Chen 等［6］的系統(tǒng)性回顧研究則表示，在不同場所工作的女性性工作者感染風險各不相同，以街道為主的女性性工作者感染率最高（約10%），以會所為主的女性性工作者感染率較低（約2%）。 （3）老年人群普遍文化水平不高，對性傳播疾病認識不足，對性病防治的相關知識了解也有限，這也導致了發(fā)病率的增加，農民是上報例數(shù)最高的職業(yè)。（4）老年男性梅毒病人又將梅毒傳染給老伴，有研究表明，大部分的老年女性梅毒由配偶傳染所致［7］。 因此，我們應該加強對老年群體性病防治知識的宣傳，幫助老年人樹立健康性行為的思想，從根本上降低老年梅毒的發(fā)病率。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 一期、二期梅毒 梅毒螺旋體通過擦傷的皮膚黏膜進入人體進行系統(tǒng)傳播，潛伏期21 d 至6 個月不等。 一期梅毒可出現(xiàn)硬下疳及硬化性淋巴結炎，二期梅毒可出現(xiàn)梅毒疹、扁平濕疣等。 Rac 等［8］認為，由于一、二期梅毒皮疹具有無痛性，容易被病人忽視，所以老年梅毒病人中因出現(xiàn)一期、二期梅毒表現(xiàn)而就診的人數(shù)較少。 王海連等［3］對723 例老年梅毒病人進行調查后發(fā)現(xiàn)，一期、二期老年梅毒病人分別為132 例及55 例，僅占總體的18.3%和7.6%。 一項對465 例北京市房山區(qū)老年梅毒病人的流行病學調查也得出同樣的結論［9］。 任昌貴［10］分析了77 例老年梅毒病人發(fā)現(xiàn)，一期老年梅毒病人就診時潰瘍面部分結痂，滲出不多，已處于恢復階段，這與皮疹不伴疼痛和病人羞于就醫(yī)密切相關。 與青年病人相比，老年病人的二期梅毒疹的顏色常為灰褐色， 容易被誤診，這要求醫(yī)生詳細詢問病史。 老年梅毒的扁平濕疣相對較大， 皮疹表面易出血， 經驅梅治療后， 皮疹消退緩慢。

2.2 三期梅毒 三期梅毒的老年病人人數(shù)占總體比例最少［9］，其中以神經梅毒為主。 其原因為晚期梅毒進展緩慢，無明顯自覺癥狀，且臨床上同樣癥狀的其他疾病較多，容易被忽視或誤診。 這提示我們必須重視開展腦脊液、心臟彩超、頭顱MRI 等一系列檢查，以排除神經梅毒、心血管梅毒及其他內臟梅毒［11］。

神經梅毒的發(fā)病原因及機理不明，早在20 世紀90 年代初期國外就有研究表明，早期梅毒病人腦脊液中可以找到TP。 Lukehart 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，40 例早期梅毒病人中有12 例出現(xiàn)神經侵犯，而17 例潛伏梅毒病人中卻無人出現(xiàn)神經侵犯，雖然神經侵犯可能是短暫的，但持續(xù)性的侵犯就可以引起病理變化從而導致病變。

神經梅毒的臨床表現(xiàn)多樣，早期神經梅毒通常表現(xiàn)為無癥狀性腦膜炎、腦膜彌漫性炎癥、腦膜血管梅毒。 無癥狀性腦膜炎沒有神經系統(tǒng)癥狀，僅有腦脊液細胞學變化，容易被忽視。 腦膜彌漫性炎癥，典型的腦膜癥狀包括頭痛、惡心、嘔吐、頸部僵硬、畏光、顱神經損傷，可能還有癲癇發(fā)作。 腦膜血管梅毒是由于TP破壞血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)所致。 TP 隨血流沖擊附于血管內壁上，其表面的黏多糖酶與血管內皮細胞相黏附，分解血管內皮黏多糖，從而破壞神經間質的小血管內皮細胞。 血管被破壞后，局部缺血和梗死，炎性物質漏出血管，導致周圍組織損傷，中樞神經系統(tǒng)受損。 腦膜血管梅毒表現(xiàn)為腦膜炎癥，局部血栓形成導致動脈炎及腦梗死。 早期癥狀沒有特異性，包括頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、記憶障礙，后期根據(jù)血栓形成部位及相對應的腦功能不同，可以有不同的神經系統(tǒng)癥狀。累及脊髓血管可導致腦膜脊髓炎和痙攣性無力（尤其是下肢），感覺喪失和肌肉萎縮。 腦血管梅毒作為“模仿大師”，早期癥狀不典型，一定要注意和其他神經系統(tǒng)疾病相鑒別，如：（1）偏頭痛，其特征是額顳部搏動樣疼痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、出汗等癥狀，需和神經梅毒的頭痛相鑒別；（2）AD，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、人格行為改變等，和早期神經梅毒表現(xiàn)相似，且老年人是AD 的高發(fā)人群，出現(xiàn)記憶障礙等情況，極易誤診；（3）腦梗死，老年人?；加懈哐獕骸⒏哐?、糖尿病，發(fā)生動脈粥樣硬化性腦梗死概率較高。腦血管梅毒引起的動脈炎導致血管腔狹窄或閉塞，其發(fā)病癥狀與動脈硬化性腦梗死癥狀無明顯差異，但是病因和治療方案不同。 老年人腦梗死若缺乏明顯動脈粥樣硬化及心源性卒中等危險因素，需進行梅毒篩查甚至查腦脊液明確診斷。 晚期神經梅毒主要表現(xiàn)為麻痹性癡呆、脊髓癆。 麻痹性癡呆是一種額顳葉癡呆癥，病人可出現(xiàn)各種精神癥狀，如：妄想、抑郁、躁狂、人格改變、進行性癡呆等。 Friedrich 等［13］回顧神經梅毒精神表現(xiàn)，通過和其他疾病精神癥狀進行比較后發(fā)現(xiàn)，30%的神經梅毒病人可無精神癥狀，70%的神經梅毒病人精神癥狀可以表現(xiàn)為認知障礙、行為改變、癡呆、抑郁、躁狂、有視覺或聽覺幻覺、記憶力衰退等。 這些精神癥狀可能與梅毒和多巴胺影響N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）通路有關，但目前尚無文獻證實。 脊髓癆主要表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調，如：閉目難立征（兩腳并攏閉著眼睛站立時跌倒或走向一邊）和阿羅瞳孔（瞳孔對光反射消失，輻輳、調節(jié)反射正常）。Li 等［14］研究表明，年齡≥45 歲的病人神經梅毒的發(fā)病概率會增加，其原因可能是中老年人免疫抑制所致。研究者發(fā)現(xiàn)神經性梅毒病人腦脊液中以CD4＋T 細胞為主，血液和腦脊液中的調節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）在神經梅毒的發(fā)病機制起重要作用。 Shi等［15］的相關研究也得到了同樣的結果，隨著年齡的增長，Tregs 抑制減弱，導致TP 清除率受損，更容易引起神經梅毒。 意大利學者Drago 等［16］回顧了2010～2014年33 個不同國家137 篇關于神經梅毒的文獻發(fā)現(xiàn)，神經梅毒病人中抑制全身免疫反應可能促進疾病向神經系統(tǒng)發(fā)展，然而不受控制的局部宿主免疫反應也會導致中樞神經系統(tǒng)損傷。

2.3 潛伏梅毒 老年梅毒中潛伏梅毒人數(shù)最多，統(tǒng)計表明其所占比例高于全人群梅毒病例中潛伏梅毒所占的比例［17］，這可能是因為老年病人較年輕病人更易因其他疾病至醫(yī)院就診。 Burton 等［18］的研究顯示，老年人常因其他疾病住院、手術或定期體檢發(fā)現(xiàn)患有潛伏梅毒。 王林娜等［19］對50 例老年梅毒進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)潛伏梅毒的發(fā)生率高達68%，分析其原因可能為：（1）病人在感染早期無意識應用各類抗菌藥物治療，對一部分梅毒螺旋體進行清除，但不規(guī)范或療程較短，未能徹底治愈； （2）感染的梅毒螺旋體菌株類型毒性較弱； （3）合并有其他疾病而致癥狀混淆； （4）病人曾接受梅毒治療，但因時間較長，病史有所遺漏；（5）病人機體免疫功能較差。 老年潛伏梅毒無明顯臨床癥狀卻具有傳染性，是非常重要的傳染源，因此對于高危老年人群，進行梅毒血液篩查是必要的。

3 診斷

3.1 直接檢測 一期梅毒病人可以取潰瘍處分泌物行直接檢測，包括：暗視野顯微鏡技術、熒光抗體染色、免疫組化及PCR。 然而，除了PCR，其他方法并不敏感，且需要新鮮皮損。 雖然PCR 技術目前僅用于實驗室，但是Gayet-Ageron 等［20］一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，PCR 技術對梅毒的診斷比其他檢查方式更加準確，對于難以診斷的老年梅毒病人也是一種不錯的診斷方法。

3.2 梅毒血清學檢測 血液檢測是診斷梅毒的重要方法之一，目前大致分為非梅毒螺旋體抗原血清實驗（nontreponemal tests，NTTs）和梅毒螺旋體抗原血清實驗（treponemal tests，TTs）。 NTTs 包括：梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗（toluidine red unheated serum test，TRUST）、快速血漿反應素試驗（rapid plasma reagin test，RPR）、性病研究實驗室玻片實驗（venereal disease research laboratory，VDRL）等。 TTs 包括：梅毒酶聯(lián)免疫吸附試驗（treponema pallidum-ELISA，TP-ELISA）、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗（treponema pallidum particle agglutination，TPPA）等。 需要注意的是，Pastuszczak等［21］研究發(fā)現(xiàn)，老年人是免疫類疾病、惡性腫瘤、糖尿病、丙型肝炎等疾病的高發(fā)人群，因此TP-ELISA 和TPPA 假陽性率要高于青年病人。 陳利瓊等［22］也得出同樣的結論，145 例梅毒假陽性病人中，60 歲以上人群假陽性率最高，TP-ELISA 的假陽性率達1.38%。 專家指出，梅毒血清學試驗陽性，只能說明所測標本中有抗類脂抗體或抗TP 抗體存在，不能作為感染梅毒螺旋體的絕對依據(jù)，陰性結果也不能排除，因此需要結合臨床表現(xiàn)、詳細病史，具體問題具體分析。

3.3 神經梅毒腦脊液檢查 神經梅毒的診斷尚有爭議，研究表明神經梅毒病人腦脊液中常有白細胞增多和蛋白濃度升高。 美國疾病控制和預防中心對神經梅毒的定義為：（1）梅毒任何階段；（2）腦脊液VDRL 試驗陽性。 VDRL 試驗陽性是診斷神經梅毒的金標準，雖然其具有高度的特異性，但被認為靈敏度有限假陰性率偏高。 其他腦脊液檢查如RPR、TPPA 對診斷神經梅毒均有不同的特異度和敏感度，可以結合臨床進行判定。 有研究表明，腦脊液RPR 具有方便、性價比高的優(yōu)勢，甚至可以替代VDRL，但是否可以完全取代，還有待進一步的研究［23］。 一些分子學分析包括PCR 被證明可以有助于神經梅毒的診斷，尤其是合并艾滋病的病人［24］。 Marks 等［25］發(fā)現(xiàn)，PCR 對明確的神經梅毒的敏感性為40%～70%，特異性為60%～100%；最常用的PCR 檢測靶點是TP47，總靈敏度為68%，特異度為91.9%。 與腦脊液血清學檢測相比，PCR 的敏感性較低，但在缺乏明確的金標準的情況下可以進行進一步診斷。

3.4 MRI 梅毒對腦實質、腦膜及血管具有廣泛損害。 神經梅毒的MRI 表現(xiàn)多樣，無特異性，主要表現(xiàn)為繼發(fā)性間質性水腫和感染相關的小血管缺血性疾病。 Bash 等［26］發(fā)現(xiàn)神經梅毒病人MRI 常有腦萎縮的表現(xiàn)，主要累及雙側額葉、頂葉及顳葉。 當出現(xiàn)腦膜炎時，可有腦膜局灶性或彌漫性增厚且明顯強化，但因腦膜增厚，血管周圍淋巴細胞浸潤，滲出物較多，一般較少見。 腦血管病變原因主要是累及大、中動脈導致內膜增生，中膜變薄，外膜炎癥和纖維化，累及小血管致內膜和外膜增厚，最終阻塞血管導致缺血和梗塞。 梅毒腦梗死表現(xiàn)為T2WI 呈對稱或不對稱大片狀或斑片狀腦實質高信號。 李潔等［27］研究指出，磁共振動脈自旋標記（arterial spin labelling，ASL）技術可以通過觀察神經梅毒病人腦組織及治療前后腦血流灌注存在的變化，從而幫助神經梅毒的早期診斷，輔助判斷療效，具有可重復、準確、無輻射等優(yōu)點。

3.5 腦電圖（electroencephalograph，EEG） EEG 檢查簡單易行，無創(chuàng)，性價比高，用于檢查腦生物電活動，輔助了解腦功能的狀態(tài)。 唐風云等［28］表示神經梅毒病人的EEG 可出現(xiàn)異常，雖然EEG 檢查并無特異性，但是也能夠在疾病的早期顯示腦部損害，為診斷早期神經梅毒提供重要依據(jù)。 此外，EEG 檢查還可以了解病情，判斷預后，適合在臨床推廣。

4 治療

對老年梅毒的治療，注射芐星青霉素仍是首選方案，經濟方便，治療效果較好。 對青霉素過敏的病人，可以選用強力霉素或頭孢曲松治療，雖然頭孢曲松過敏似乎更加常見。 唐云志等［29］認為芐星青霉素聯(lián)合頭孢曲松治療老年隱性梅毒的效果明顯高于單純注射芐星青霉素，能夠促進RPR 轉陰。 Riedner 等［30］及Hook 等［31］的兩項早期非洲研究表明，阿奇霉素對治療梅毒也有不錯的效果。 可惜的是，美國、歐洲和澳大利亞均發(fā)現(xiàn)對阿奇霉素耐藥的梅毒菌株。 Zhou 等［32］對上海地區(qū)132 例梅毒病人進行梅毒螺旋體基因型分析后發(fā)現(xiàn)，目前流行的梅毒螺旋體中，有一種基因型突變（A2058G）的梅毒螺旋體，可以對大環(huán)內酯類和氮雜內酯類抗生素產生耐藥性，因此可能出現(xiàn)阿奇霉素治療無效。 我國還有一些研究表示，羅紅霉素、米諾環(huán)素、頭孢三嗪對治療老年梅毒病人均有不錯的療效［33-36］。

老年梅毒病人的RPR 滴度下降，總體呈較慢且不易轉陰的趨勢。 雖然早期老年梅毒正規(guī)治療后，RPR轉陰率較高，但是老年潛伏梅毒即使經過正規(guī)治療，RPR 轉陰率仍低，且容易發(fā)生梅毒血清學固定［11］。梅毒血清固定形成的機制尚未完全清楚。 目前認為梅毒血清固定的形成可能與免疫感染機制（感染免疫、免疫抑制、自身免疫等）相關。 多國學者研究發(fā)現(xiàn)，梅毒螺旋體膜多肽抗原、脂蛋白及基因發(fā)生改變，導致螺旋體不能被機體免疫清除，可能會引起血清固定［37-38］。 還有一些研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人或者治療后轉陰的病人，血清固定病人會出現(xiàn)機體免疫異常，包括免疫失衡和細胞免疫抑制。 造成免疫異常的原因有：CD4＋T 細胞／CD8＋T 細胞比例失衡，Th1 型和Th2型細胞因子分泌紊亂，CD4＋CD25＋Treg 的比值上調，Treg 及Th17 細胞的平衡偏移，自然殺傷（NK）細胞數(shù)量下降等。 老年病人血清固定發(fā)生率高，治療效果不理想，主要考慮可能和老年潛伏梅毒病人病程較長，錯過最佳治療時間，免疫系統(tǒng)反應差，及老年人的藥代動力學特點相關［11］。

關于老年梅毒病人是否需要治療，國內研究者有不同的意見。 王紅楓等［39］認為排除既往感染梅毒且已正規(guī)診治的情況，如果沒有足夠的證據(jù)排除現(xiàn)癥梅毒，仍應按照梅毒來進行診治以避免梅毒螺旋體進一步傳播或對身體各器官的進一步侵害。 但是，陳虎根［40］認為，如果病人年齡較大（＞80 歲），否認不潔性生活史，梅毒螺旋體非特異性抗體滴度不高的情況下，可密切隨訪，需謹慎下診斷及進行治療，以免給病人及家屬帶來精神負擔。

5 總結

綜上所述，對老年人群進行性知識普及是十分有必要的，對高危老年人群可以進行梅毒篩查。 此外，作為臨床醫(yī)生需要詳細詢問老年病人病史，必要時可以行血液檢查，腰椎穿刺及各項檢查，排除神經梅毒、心血管梅毒及其他內臟梅毒，以免誤診。 老年病人梅毒血清檢查假陽性率高，診斷上需要仔細斟酌，切勿輕易診斷，給病人及家屬造成心理上的恐慌。