奧氮平聯(lián)合利培酮致抗利尿激素分泌紊亂綜合征1例

李 雪，馬 會(huì)，張冠禹，李 武*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市精神病防治院，山東 濟(jì)寧 272051；3.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272113*通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com）

1 病 例

患者32歲，女性，因“多疑、言行紊亂10年，加重2月”入院?；颊?0年前首次在濟(jì)寧市精神病防治院住院治療，當(dāng)時(shí)表現(xiàn)敏感、多疑，認(rèn)為別人害自己、懷疑丈夫有外遇。診斷為偏執(zhí)型精神分裂癥，予奧氮平（歐蘭寧，江蘇豪森藥業(yè)）10 mg/次bid，三個(gè)月好轉(zhuǎn)后出院。出院后多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，曾換用其他藥物，如喹硫平（啟維，湖南洞庭藥業(yè)）100 mg/次bid，效果欠佳。兩年前末次出院后因自行停藥，病情反復(fù)，近兩個(gè)月病情加重，主要表現(xiàn)為自語(yǔ)自笑、言行紊亂、自傷，認(rèn)為別人害自己，懷疑丈夫有外遇，生活懶散，飲食睡眠差，家人難以管理而送入院。個(gè)人史、既往史無(wú)特殊，體格檢查未見異常，家族史陰性。精神檢查：意識(shí)清，被動(dòng)接觸可，思維貧乏，存在被害妄想、關(guān)系妄想，注意力不集中，情感平淡，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)，意志活動(dòng)減退，無(wú)自知力。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查、胸片、腹部B超、腦電圖、顱腦CT及心電圖均未見異常。根據(jù)《國(guó)際疾病分類（第 10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10），入院診斷：偏執(zhí)型精神分裂癥。

入院后給予奧氮平系統(tǒng)治療，第一日予以?shī)W氮平（歐蘭寧，5 mg/片，江蘇豪森藥業(yè)）2.5 mg bid，氯硝西泮（0.5 mg/片，江蘇恩華藥業(yè)）0.5 mg qn，第五日將奧氮平緩慢加至7.5 mg bid，氯硝西泮2 mg qn，患者能主動(dòng)進(jìn)食，夜間睡眠可，繼續(xù)將奧氮平緩慢加量，同時(shí)減用氯硝西泮，第七日奧氮平加至10 mg bid，氯硝西泮0.5 mg qn，治療2周后，停用氯硝西泮?；颊哧?yáng)性癥狀減輕，但仍存在精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，孤僻、懶散，不主動(dòng)與人交流，生活自理差。因陰性癥狀改善不明顯，嘗試聯(lián)用利培酮改善精神癥狀，首次予以利培酮分散片（泰維思，江蘇恩華藥業(yè)）0.5 mg/次bid，后緩慢加量至1.5 mg bid。一周后，患者早餐后突發(fā)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，意識(shí)模糊，急查血壓：124/66 mmHg，脈搏79次/分，體溫36.5℃，血清電解質(zhì)：血鈉122 mmol/L，血氯88 mmol/L，血鉀3.82 mmol/L［參考值：Na+（137～147）mmol/L、Cl-（99～110）mmol/L、K+（3.5～5.3）mmol/L］，予以5%葡萄糖氯化鈉500 mL+氯化鉀1g+濃氯化鈉針劑（10 mL∶1g，雙鶴藥業(yè)）3 g靜脈滴注。約7小時(shí)后復(fù)查：血鈉125 mmol/L，血氯94.6 mmol/L，血鉀3.6 mmol/L，指標(biāo)略改善，但仍未達(dá)正常值?；颊咭庾R(shí)逐漸恢復(fù)，但飲水增多，2小時(shí)內(nèi)飲水約2 900 mL、尿頻，反復(fù)去廁所約十次，查尿常規(guī)及腎功未見明顯異常。次日早餐后再次嘔吐，嘔吐物為進(jìn)食物，囑外院完善抗利尿激素及血、尿滲透壓檢查：尿滲透壓455 mOsm/（kg·H2O），血清滲透壓225 mOsm/（kg·H2O），比值＞1，［正常尿滲透壓等于血清滲透壓約300 mOsm/（kg·H2O）］，醛固酮水平197.7 pg/mL（正常臥位30～160 pg/mL），不排除嘔吐可能為藥源性，故停用奧氮平、利培酮，換用氯氮平，當(dāng)日下午患者小便次數(shù)明顯減少，晚餐后未再嘔吐。復(fù)查電解質(zhì)正常：血鈉144 mmol/L，血氯109 mmol/L，血鉀4.07 mmol/L，患者意識(shí)清，至出院后一直服用氯氮平100 mg bid，無(wú)明顯不良反應(yīng)，尚能正常工作、生活。

2 討 論

患者既往用藥史復(fù)雜，翻閱患者既往用藥史，雖種類較多，但多單一用藥，考慮患者可能為藥源性抗利尿激素分泌增多導(dǎo)致低滲性腦病，診斷依據(jù)：①青年女性，長(zhǎng)期使用抗精神病藥物；②急性起病，生命體征平穩(wěn)，急查電解質(zhì)示低鈉、低氯，嘔吐劇烈，但未見血鉀異常，補(bǔ)充液體后，患者血鈉、血氯雖有改善，但仍未達(dá)正常值，且小便次數(shù)增多，顱腦CT、腎功、甲功等均未見異常；③排除其他可能引起低鈉血癥或者抗利尿激素分泌紊亂的疾病，如甲減、惡性腫瘤，患者血生化及甲功檢查均未見異常，腫瘤標(biāo)記物為陰性，血、尿滲透壓比值＞1，醛固酮水平升高。故考慮為奧氮平聯(lián)合利培酮所致藥源性抗利尿激素分泌紊亂綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）。

SIADH是指各種因素導(dǎo)致患者體內(nèi)抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）或氨基酸加壓素分泌異常，從而出現(xiàn)尿鈉、水潴留、稀釋性低鈉血癥等一系列綜合征［1］，是臨床中罕見的不良反應(yīng)，由于體內(nèi)細(xì)胞外液的滲透壓已降低，仍有ADH分泌，使體內(nèi)水分潴留，而尿鈉和尿滲透壓升高的稀釋性低血鈉癥，因起病隱匿，癥狀缺乏特異性往往不被重視［2］。

SIADH誘發(fā)因素常見于肺部疾病、腫瘤和藥物，常見藥源性SIADH主要有抗腫瘤藥物、利尿劑及抗精神病藥物，如抗癲癇藥卡馬西平、吩噻嗪類、丁酰苯類抗精神病藥及三環(huán)類、單胺氧化酶類抗抑郁劑［3-4］。但抗精神病藥物導(dǎo)致SIADH的機(jī)制并不清楚，最可能與藥物刺激抗利尿激素的釋放并增加其對(duì)腎臟的作用、重置ADH分泌的滲透壓調(diào)定點(diǎn)有關(guān)［5-6］。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，利培酮聯(lián)合卡馬西平致抗利尿激素分泌紊亂性低滲性腦?。?］，提示長(zhǎng)期使用抗精神病藥的患者體內(nèi)由于多巴胺D2受體長(zhǎng)期阻滯從而導(dǎo)致D2受體過敏，打破了機(jī)體本身的受體平衡，當(dāng)與其他藥物聯(lián)用時(shí)，增加了患SIADH的風(fēng)險(xiǎn)，由于藥源性抗利尿激素分泌紊亂綜合征起病較隱匿，臨床上常被忽略，但是曾有文獻(xiàn)報(bào)道帕立哌酮合并拉莫三嗪后猝死的報(bào)道［8］，再次提示精神科醫(yī)師在臨床對(duì)聯(lián)合用藥患者血鈉的重視。而對(duì)于藥源性SIADH的治療，不能單純補(bǔ)充液體，應(yīng)在停藥的基礎(chǔ)上限制液體攝入。

本例患者為青年女性，患有精神分裂癥十余年，予以?shī)W氮平聯(lián)合利培酮治療后，出現(xiàn)低鈉、低氯血癥、多尿，抗利尿激素水平高，其他器質(zhì)性疾病的檢查均為陰性，予以濃氯化鈉針劑治療有效，故不排除抗利尿激素分泌紊亂性低滲性腦病診斷，推測(cè)本例患者由于長(zhǎng)期使用多種抗精神病藥物，體內(nèi)受體平衡被打破，而利培酮的多受體機(jī)制中，5-HT可能參與抗利尿激素釋放的調(diào)節(jié)，通過刺激抗利尿激素的釋放或增加腎小管加壓素受體對(duì)循環(huán)中抗利尿激素的敏感性而致低鈉血癥。換用氯氮平后，可能較少作用于D2受體［9］，減慢了SIADH的進(jìn)程，進(jìn)一步提示，奧氮平聯(lián)合利培酮可能對(duì)ADH有一定的影響，精神科醫(yī)生必須意識(shí)到與抗精神病藥物相關(guān)的嚴(yán)重低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物患者的電解質(zhì)水平，尤其是鈉離子，早期意識(shí)到低鈉血癥發(fā)生的可能性［10-11］。