抑郁障礙患者認知功能與睡眠剝奪關(guān)系的研究進展

邱凌鶴 ，王藝明 ，*，李佩璠

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004*通信作者：王藝明，E-mail：754603457@qq.com）

抑郁障礙是一類以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的精神疾病，是心境障礙的主要類型?，F(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，預(yù)計到2020年抑郁障礙將成為導(dǎo)致我國居民死亡及殘疾的第二大類疾病。抑郁障礙的高自殘、自殺率、高死亡率大大增加了患者家屬及社會的負擔(dān)［1］。大部分抑郁障礙患者伴隨不同程度的認知功能障礙，如學(xué)習(xí)能力、記憶力、注意力等方面的損害［2］，嚴重影響患者的正常生活。值得注意的是，抑郁障礙患者更易出現(xiàn)睡眠問題，主要表現(xiàn)為入睡困難、早醒、睡眠總時間減少、睡眠不穩(wěn)定，其中約90%的抑郁障礙患者存在睡眠剝奪［3-4］。睡眠剝奪可通過改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、氧化應(yīng)激、海馬區(qū)的損傷、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌等途徑影響人的認知功能，尤其是學(xué)習(xí)和記憶能力。目前研究認為睡眠剝奪是影響抑郁障礙患者認知功能的主要原因之一，抑郁障礙與睡眠剝奪之間相互影響的機制復(fù)雜。本文通過對抑郁障礙患者認知功能與睡眠剝奪關(guān)系的研究進展進行闡述，以期為闡明睡眠剝奪對抑郁障礙患者的潛在危害提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

于2019年11月-2020年1月在中國知網(wǎng)、萬方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫以及PubMed英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間設(shè)置為建庫至2020年1月。檢索的關(guān)鍵詞為抑郁障礙（Depressive disorder）、認知功能（Cognitive function）、睡眠剝奪（Sleep deprivation）。中文檢索式：抑郁障礙or/and認知功能or/and睡眠剝奪；英文檢索式：Depression or/and Cognitive function or/and Sleep deprivation。

1.2 文獻納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

文獻納入標(biāo)準：①研究對象為18～60歲的抑郁障礙患者，排除器質(zhì)性疾??；②具有相關(guān)研究機制和診斷治療的科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性研究結(jié)果。排除標(biāo)準：①重復(fù)的文獻；②非中英文文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

按照文獻納入標(biāo)準和排除標(biāo)準，篩選符合要求的文獻全文。文獻的整體內(nèi)容較好，實驗?zāi)康拿鞔_、方法清晰、結(jié)論表達清楚。但這些文獻中的研究在研究對象、實驗方法等方面同質(zhì)性較差，不適合進行Meta分析，故作定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲取文獻1 069篇。其中最早的文獻發(fā)表于1983年，最新的發(fā)表于2020年。通過對標(biāo)題、摘要以及全文進行閱讀，最終選出符合納入排除標(biāo)準的文獻共36篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 睡眠剝奪的概述

目前研究通常認為，睡眠對于調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性和突觸強度起到重要作用，而神經(jīng)元可塑性和突觸強度又對信息處理、學(xué)習(xí)和記憶等功能至關(guān)重要［5］。在很多研究中，睡眠剝奪作為一種實驗手段，應(yīng)用于動物實驗［6］，在符合動物實驗倫理的情況下，人為破壞動物的睡眠周期及規(guī)律，以獲取所需的實驗數(shù)據(jù)。而在臨床中，睡眠剝奪是指因各種情況（包括周圍環(huán)境、自身原因、工作原因及其他無法滿足正常睡眠的條件）所導(dǎo)致的睡眠減少或中斷［7］。相較于一些困擾人們的睡眠問題如難以啟動或維持睡眠，其影響睡眠的因素涵蓋的更加全面，包含了自身及外界因素對睡眠的影響［8］。正常人存在睡眠剝奪時，對日常生活和工作會產(chǎn)生不利的影響，例如駕駛、危險作業(yè)等；而當(dāng)抑郁障礙患者存在睡眠剝奪時，不僅會對日常生活造成影響，更會加重其抑郁情緒及認知功能障礙。

2.3 睡眠剝奪對抑郁障礙患者認知功能的影響

2.3.1 抑郁障礙患者認知功能受損的潛在機制

認知功能障礙是抑郁障礙患者最常見的癥狀之一，不同程度的抑郁障礙患者均有可能伴發(fā)認知功能障礙［9-10］。目前，關(guān)于抑郁障礙患者伴發(fā)認知功能障礙的機制研究較多，主要集中于神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸功能障礙、炎性介質(zhì)等方面。人腦中大約40%的突觸以谷氨酸（Glutamic acid，Glu）為遞質(zhì)［11］。Han等［12］研究表明，Glu對神經(jīng)元具有雙向影響的作用，Glu適當(dāng)激動N-甲基-D-天冬氨酸受體是保持神經(jīng)元正常傳遞信息所必需的，抑郁障礙患者腦內(nèi)Glu釋放過多可激活磷酸肌醇環(huán)路，從而破壞細胞的超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷，造成認知功能障礙。Kalkman［13］的研究進一步表明，抑郁障礙會增加Glu的中樞水平并激活HPA軸，進而抑制免疫細胞功能，耗盡的皮質(zhì)醇可能會使得IL-6水平升高而導(dǎo)致超免疫狀態(tài)，影響氯化物轉(zhuǎn)運蛋白 Na-K-Cl-cotransporter-1（NKCC1）和K-Cl-cotransporter-2（KCC2）的功能，并引發(fā)IL-6反式信號傳導(dǎo)。這導(dǎo)致循環(huán)中的皮質(zhì)類固醇、兒茶酚胺濃度升高，患者的抑郁、焦慮、軀體癥狀增加，認知功能下降。而Foo等［14］研究表明，抑郁障礙患者發(fā)生睡眠剝奪時，體內(nèi)免疫系統(tǒng)會發(fā)生變化，TNF-α、IL-6和IL-1β表達上調(diào)［15］。當(dāng)體內(nèi)TNF-α升高時，會加重抑郁情緒，當(dāng)炎性因子增多引起炎癥反應(yīng)時，有可能會影響海馬神經(jīng)元，進一步加重認知功能障礙［16］。

2.3.2 睡眠剝奪對抑郁障礙的影響

Jamieson等［17］研究表明，睡眠剝奪會影響抑郁障礙患者認知功能，包括注意力、學(xué)習(xí)及記憶、定向力及言語理解等。睡眠剝奪的核心問題在于覺醒能力的下降以及認知功能的受損［18］。有研究表明［19］，長期的睡眠剝奪對大鼠的認知功能影響明顯，大鼠避暗穿梭潛伏期明顯增加，且錯誤積分更高。隨著對睡眠剝奪的深入研究，其利弊存在部分爭議。部分學(xué)者認為睡眠剝奪可能具有抗抑郁的作用，Boland等［20］提出治療性急性睡眠剝奪，在部分抑郁障礙患者中能迅速誘導(dǎo)出強大的抗抑郁作用。但該方法的弊端在于效果十分短暫且復(fù)發(fā)率極高，約80%的患者在第二天抑郁情緒會恢復(fù)到之前的狀態(tài)甚至更嚴重，且使用該方法有增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險，對心臟疾病患者有著較大的隱患。Foo等［14］在實驗中也進一步驗證了Boland等的實驗觀點。抑郁障礙患者在睡眠中易受自身及外界的影響，在抑郁障礙患者中存在不受人為控制的睡眠剝奪，對機體產(chǎn)生廣泛的影響，可加重抑郁情緒，對認知功能、免疫功能等產(chǎn)生影響［21］。

2.4 睡眠剝奪對抑郁障礙患者認知功能影響的潛在機制

2.4.1 氧化應(yīng)激

越來越多的研究表明［22-23］，睡眠剝奪會增加大腦氧化損傷并降低抗氧化防御能力，當(dāng)氧自由基的產(chǎn)生超過抗氧化劑的中和能力時，就會發(fā)生氧化應(yīng)激。Du等［23］提出，當(dāng)抑郁障礙患者處于壓力狀態(tài)及睡眠不足等慢性應(yīng)激狀態(tài)時，可能導(dǎo)致體內(nèi)谷胱甘肽水平下降、線粒體功能降低，呈氧化應(yīng)激狀態(tài)。氨基胍（一氧化氮合酶抑制劑）抑制谷胱甘肽耗竭可防止慢性應(yīng)激引起的線粒體功能障礙。另外，腦中的脂質(zhì)特別容易受到氧化應(yīng)激的影響，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致多不飽和脂肪酸降解。結(jié)合以上實驗結(jié)論表明，慢性應(yīng)激引起的氧化損傷可能導(dǎo)致線粒體功能障礙并減少脂質(zhì)產(chǎn)生，而線粒體功能降低或可引起海馬樹突及突觸的萎縮，從而導(dǎo)致認知功能受損。

2.4.2 神經(jīng)遞質(zhì)的改變

中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)可以通過調(diào)節(jié)突觸傳遞活動，增強外部環(huán)境中有價值的信息傳入，同時抑制對其他信息的干擾，起到一定的信息篩選作用，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力［24］。郭思媛等［19］通過動物實驗進一步驗證以上論點，在實驗中將大鼠分為對照組及睡眠剝奪組，對大鼠進行不同時間的睡眠剝奪后，測得下丘腦中去甲腎上腺素（Noradrenaline，NA）含量低于對照組。睡眠剝奪組大鼠腦內(nèi)NA含量下降，與其能量大量消耗后NA合成速率受影響有關(guān)，從而降低大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。睡眠剝奪作為一種應(yīng)激源，可激活經(jīng)典神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是HPA軸，可能引發(fā)下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotrophin-releasing hormone，CRH），刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）釋放［25］。為了進一步驗證此觀點，Ma等［26］將20只大鼠分為對照組和實驗組（七天矛盾睡眠剝奪組），采用水箱、晝夜顛倒等方法對實驗組大鼠進行睡眠剝奪，檢測實驗組大鼠血清后發(fā)現(xiàn)，其血清中CRH、ACTH、CORT水平明顯升高，提示HPA軸活化，實驗過程中大鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力下降。因此，當(dāng)發(fā)生睡眠剝奪時大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)會發(fā)生一定的改變，可能導(dǎo)致認知功能受損［27］。

2.4.3 海馬區(qū)的損害

海馬區(qū)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系最密切的腦區(qū)，海馬區(qū)細胞凋亡、線粒體損傷等可能與認知功能障礙密切相關(guān)［28］。屈杜潔等［29］研究結(jié)果顯示，連續(xù)5天給小鼠腹腔注射BrdU 50 mg/Kg后，睡眠剝奪組的小鼠海馬神經(jīng)元新生被抑制。越來越多的證據(jù)支持睡眠在突觸可塑性和記憶鞏固中的作用，突觸連接的結(jié)構(gòu)變化被認為是記憶存儲的基礎(chǔ)。Havekes等［30］研究表明，對小鼠進行睡眠剝奪會選擇性地減少海馬區(qū)CA1的樹突棘數(shù)量，并增加絲狀肌動蛋白切斷蛋白Cofilin的活性，Cofilin功能的活化會使海馬突觸可塑性出現(xiàn)缺陷以及出現(xiàn)睡眠剝奪導(dǎo)致的長期記憶障礙。Cofilin活性升高是由Camp降解的磷酸二酯酶4a5（PDE4A5）引起的，它阻礙了cAMP-PKA-LIMK信號的傳遞。PDE4A5功能的增加可以使cAMP-PKA-LIMK-cofilin信號通路發(fā)生改變以及引起睡眠剝奪所致的相關(guān)認知功能障礙。Gisabella等［31］通過實驗進一步驗證了這一觀點。近期，Toda等［32］研究顯示，一種抗菌肽Nemuri蛋白在高睡眠需求條件下尤為重要，出現(xiàn)睡眠剝奪使其表達下降，睡眠時間的減少會降低抗感染能力，體內(nèi)出現(xiàn)大量促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)。有研究表明，爆發(fā)性的炎癥反應(yīng)會損傷海馬神經(jīng)元（即海馬體積縮?。?，從而對認知功能造成損害［33］。

2.4.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌

長期睡眠剝奪會刺激大腦皮層和腦干，導(dǎo)致這些區(qū)域的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）分泌下調(diào)。這種調(diào)節(jié)與海馬BDNF表達受損、記憶力和認知功能受損有關(guān)［34］。Zagaar等［35］的一項對大鼠進行長期睡眠剝奪研究表明，大鼠海馬CA1和齒狀回中BDNF表達顯著降低，睡眠不足會干擾大鼠海馬長時程增強（Long-termpotentiation，LTP），同時在LTP誘導(dǎo)過程中使CAMKII和CREB表達降低，CREB磷酸化降低。因此，長期睡眠剝奪下調(diào)了大鼠海馬BDNF表達并使海馬LTP明顯受損。BDNF的神經(jīng)營養(yǎng)功能尤其與神經(jīng)元生存、記憶、學(xué)習(xí)、食欲和睡眠有關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白假說認為，與壓力相關(guān)的情緒障礙是由壓力誘導(dǎo)的BDNF表達下降引起的。Giese等［36］將28例嚴重抑郁障礙患者進行睡眠剝奪處理，結(jié)果表明長期睡眠剝奪會使BDNF水平下調(diào)，加重抑郁障礙患者的抑郁狀態(tài)。以上研究結(jié)果均提示BNDF分泌減少可能對患者的抑郁癥狀及認知功能起到負性調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié) 論

綜上所述，睡眠對維持人體正常的生物節(jié)律有著重要作用。尤其對于抑郁障礙患者而言，正常的睡眠時間及睡眠質(zhì)量有助于維持其良好的認知功能。睡眠剝奪對抑郁障礙患者認知功能可能起到負性作用，兩者之間存在一定的聯(lián)系，且作用機制較復(fù)雜，但目前不清楚哪一種機制起到主導(dǎo)作用，需要進一步研究。改善抑郁障礙患者的睡眠，或許有助于改善抑郁障礙患者的抑郁癥狀和認知功能。進一步研究睡眠剝奪與抑郁障礙患者認知功能的關(guān)系，可能會為改善抑郁障礙患者認知功能提供更多的思路。