首發(fā)抑郁癥患者靜息態(tài)腦功能局部一致性研究

邱晶，王碧馨，王蕾，夏攀，顧衛(wèi)國(guó)*

作者單位：

1.蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院影像科，蘇州 215000

2. 中國(guó)科學(xué)院心理研究所，北京 100101

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣減退以及思維緩慢等為主的一種心境或情感性障礙，呈現(xiàn)高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率的特點(diǎn)[1-2]，因而對(duì)患者個(gè)人以及社區(qū)造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。然而目前對(duì)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確，診斷主要依靠臨床癥狀，對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有必要進(jìn)一步研究，以便更好地臨床干預(yù)[5]。

近年來(lái)隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術(shù)因其較高的空間分辨率、對(duì)檢查者沒(méi)有損傷等優(yōu)勢(shì)，在神經(jīng)精神類疾病中得到較廣泛應(yīng)用[6]。作為rs-fMRI的影像學(xué)指標(biāo)之一，ReHo值在研究中具有較高的穩(wěn)定性，可以反映自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上的同質(zhì)性[7-8]。本研究中筆者應(yīng)用ReHo的方法探討首發(fā)抑郁癥患者各腦區(qū)特征，各功能異常腦區(qū)與首發(fā)抑郁癥漢密爾頓抑郁量表(the scores of 17-item Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17)評(píng)分的相關(guān)性，為抑郁癥可能的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

抑郁癥患者為2019年在蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院心理門診就診的患者14例，入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)符合中國(guó)精神疾病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)第三版；(2)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)；(3) HAMD-17總分≥17分；(4)首次發(fā)病、未用藥的患者；(5) 18～60周歲；(6)右利手；(7)無(wú)MRI禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)存在病變者(包括神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病等腦器質(zhì)性病變等)；(2)存在其他基礎(chǔ)性疾病者(不穩(wěn)定性心血管、呼吸、內(nèi)分泌或免疫相關(guān)等疾病)；(3)其他精神疾病；(4)藥物或酒精依賴者。為保證診斷結(jié)果的一致性，所有入組患者量表評(píng)定由2名精神科主治醫(yī)師單獨(dú)完成。

對(duì)照組為16例健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)精神狀況良好；(2)無(wú)家族性精神疾病病史，無(wú)嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；(3)無(wú)顱腦外傷及手術(shù)史；(4)右利手；(5)無(wú)MRI禁忌證。所有受試者和家屬均簽署了知情同意書，該項(xiàng)研究得到了蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集

采用SIEMENS 3.0 T磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采用16通道頭線圈，掃描時(shí)受試者保持清醒、閉眼平臥于檢查床上，受試者先進(jìn)行常規(guī)磁共振T2WI、T1WI平掃，對(duì)頭部未發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)者，進(jìn)行靜息態(tài)fMRI掃描。靜息態(tài)功能磁共振血氧水平依賴數(shù)據(jù)掃描采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列采集，掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.5 mm，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，矩陣64×64，體素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，層數(shù)32，采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

(1)預(yù)處理，運(yùn)用基于MATLAB R2017a平臺(tái)，運(yùn)行DPABI V4.3[9]，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，后續(xù)230個(gè)時(shí)間點(diǎn)的功能影像數(shù)據(jù)納入分析，進(jìn)行時(shí)間校正(slice timing)、空間對(duì)齊(realignment)、空間標(biāo)準(zhǔn)化(normalization)、空間平滑(smooth)，將頭動(dòng)平移＜3 mm 與旋轉(zhuǎn)移動(dòng)＜3°的受試者圖像進(jìn)入后續(xù)分析；(2) ReHo分析，對(duì)上述圖像進(jìn)行去線性漂移，再進(jìn)行0.01～0.08 Hz 帶通濾波；然后選取全腦的Mask計(jì)算全腦每個(gè)體素的ReHo值，將所有被試者每個(gè)體素的ReHo值除以全腦Mask內(nèi)的平均ReHo值，得到標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo圖(mReHo)，再進(jìn)行高斯平滑得到smReHo圖用于后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組被試者基本資料進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示(均呈正態(tài)分布)，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。采用DPABI軟件對(duì)上述磁共振預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，行兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，運(yùn)用REST 1.8軟件，采用Alphasim法進(jìn)行多重比較校正，基于全腦Mask，將單個(gè)體素P＜0.005，連續(xù)體素?cái)?shù)k≥91的區(qū)域定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域，校正后P＜0.05的區(qū)域定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域中差異最顯著點(diǎn)(Peak點(diǎn))的蒙特利爾坐標(biāo)系(Montreal Neurological Institute，MNI)坐標(biāo)定位，并以此命名為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)；并將這些腦區(qū)與HAMD-17評(píng)分行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

首發(fā)抑郁癥組與對(duì)照組，年齡、性別及受教育程度差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，首發(fā)抑郁癥組的HAMD-17評(píng)分明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

表1 首發(fā)抑郁癥組與對(duì)照組的基本資料比較Tab. 1 Clinical characteristics of first-episode depressive disorder patients and control groups

表2 首發(fā)抑郁癥組與對(duì)照組ReHo值差異的腦區(qū)Tab. 2 Differences in ReHo values between first-episode depressive disorder patients and control groups

2.2 首發(fā)抑郁癥組與正常對(duì)照組ReHo值差異顯著的腦區(qū)

首發(fā)抑郁癥組相比對(duì)照組在靜息狀態(tài)下ReHo 值顯著降低的部位主要分布在右側(cè)前扣帶回(BA32，11)及右中央后回(BA1，2，3)等部位，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，Alphasim校正)(表2，圖1)。

2.3 ReHo值與HAMD-17評(píng)分相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，抑郁癥患者右扣帶前回ReHo均值與患者HAMD-17評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.566，P=0.035)，右中央后回相關(guān)性分析結(jié)果為(r=0.308，P=0.285)(圖2)。

3 討論

抑郁癥是一種以明顯而持久的情緒低落、興趣減退、思維緩慢、自我評(píng)價(jià)降低及言語(yǔ)動(dòng)作減少等為主要表現(xiàn)的心理障礙，病程多遷延，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高自殺率的特點(diǎn)。然而，目前對(duì)于抑郁癥的研究并不深入，其可能的發(fā)病機(jī)制并不明確。rs-fMRI技術(shù)因其具有較好的時(shí)間及空間分辨率、無(wú)創(chuàng)性及顯著性，被廣泛應(yīng)用于靜息態(tài)人腦自發(fā)活動(dòng)的研究中[10]，可能是當(dāng)今心理健康研究中最重要的工具之一[11]。而ReHo的方法通過(guò)計(jì)算某個(gè)特定的體素和周圍多個(gè)體素之間的時(shí)間序列的Kendall's系數(shù)，來(lái)反映腦區(qū)局部時(shí)間的同步性，并對(duì)全腦的信號(hào)進(jìn)行分析，以此來(lái)推斷相應(yīng)腦區(qū)功能[12-13]。ReHo值升高則表明局部腦區(qū)的神經(jīng)元在同一時(shí)間序列下活動(dòng)趨于同步；其降低則表明趨于無(wú)序，因此ReHo值異?？赡芴崾疚覀兩窠?jīng)元同步性活動(dòng)發(fā)生了異常[14]。該方法已被廣泛用于如癲癇、精神分裂癥及抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的研究[8，15-16]。筆者通過(guò)ReHo分析探討首發(fā)抑郁癥患者局部腦自發(fā)活動(dòng)的改變，以及其與HAMD-17的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下ReHo值顯著性降低的部位主要分布在右側(cè)前扣帶回及右中央后回等部位，且右側(cè)前扣帶回與HAMD-17評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

3.1 研究結(jié)果分析

作為邊緣葉的重要組成部分，扣帶回前下部主要與情緒加工有關(guān)，情緒加工障礙是抑郁癥的重要表現(xiàn)。前扣帶回是抑郁癥病理生理學(xué)研究中重要的結(jié)構(gòu)和功能區(qū)域[17]。前扣帶回與情緒、自我控制有關(guān)，并與額葉等重要區(qū)域存在連接，且抑郁癥患者代謝增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示首發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前扣帶回的ReHo值明顯降低，且該部位的ReHo值與HAMD-17評(píng)分分值呈負(fù)相關(guān)。Lai等[18]的研究也證實(shí)了首發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前扣帶回的ReHo值降低，并與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，與本研究結(jié)果較相似?；隗w素的MDD形態(tài)學(xué)研究的Meta分析表明，雙側(cè)前扣帶皮層灰質(zhì)的減少與抑郁癥的病因有關(guān)[19]。另有研究顯示抑郁癥患者扣帶回也存在低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)的異常[20-21]。Connolly等[22]研究了青少年抑郁癥患者的腦功能連接情況，結(jié)果顯示前扣帶回與其他腦區(qū)之間的功能連接也發(fā)生了改變。多項(xiàng)研究顯示抑郁癥患者前扣帶回抑制杏仁核增強(qiáng)活動(dòng)的能力受損，從而導(dǎo)致抑制消極情緒的能力下降[17，23]。而宋筱蕾等[24]、謝生輝等[25]也發(fā)現(xiàn)扣帶回的ReHo值發(fā)生異常改變，高于對(duì)照組，與本研究結(jié)果有差異，這可能由于本研究中研究對(duì)象是首發(fā)抑郁癥患者，而上述研究的是輕中度抑郁癥患者，但總體來(lái)說(shuō)都是扣帶回區(qū)發(fā)生異常，因此推測(cè)抑郁癥患者右側(cè)扣帶回的神經(jīng)元同步性活動(dòng)發(fā)生異常改變，且與抑郁癥癥狀的發(fā)生有密切關(guān)系。

中央后回是聽覺(jué)的重要組成部分[26]，也是軀體感覺(jué)中樞。中央后回區(qū)域的神經(jīng)元同步性活動(dòng)異常的改變可能是抑郁癥的重要發(fā)病機(jī)制，感覺(jué)處理和聽覺(jué)處理網(wǎng)絡(luò)明顯異常可能導(dǎo)致了抑郁癥患者的感知障礙[27-28]，本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥患者的右側(cè)中央后回ReHo值異常，有一定程度的降低。有研究顯示青年患者的雙側(cè)中央后回ReHo值也是降低的[29]，徐麗麗[30]研究首發(fā)抑郁癥患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)中央后回的ReHo值是增加的，同樣首發(fā)老年抑郁患者的右中央后回ReHo值也有所增加[27]。綜上所述，抑郁癥患者中央后回的神經(jīng)元同步活動(dòng)確實(shí)存在異常改變，提示中央后回可能是抑郁癥發(fā)病的重要病理腦區(qū)之一，而ReHo值的異常改變表現(xiàn)為有增高也有降低，這可能與樣本量較小和患者年齡區(qū)間以及抑郁是否首發(fā)及嚴(yán)重程度等有關(guān)。

3.2 小結(jié)及展望

本研究尚存在一定局限性，如收集病例數(shù)量較少；年齡區(qū)間較??；只有首發(fā)抑郁癥患者，沒(méi)有包括難治性抑郁癥及治療干預(yù)后抑郁癥患者等，均可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此在未來(lái)的研究中需要擴(kuò)大樣本數(shù)量，擴(kuò)大年齡區(qū)間，增加不同類型的患者，進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。同時(shí)本研究也沒(méi)有對(duì)這些首發(fā)患者治療后進(jìn)行研究，沒(méi)有將患者治療前后進(jìn)行對(duì)比分析，以進(jìn)一步探討抑郁癥患者治療前后的影像學(xué)的變化，探討其潛在的發(fā)病機(jī)制，為診斷及治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

綜上所述，本研究證實(shí)了首發(fā)抑郁癥患者在靜息狀態(tài)下某些腦功能區(qū)的ReHo值發(fā)生顯著變化，局部腦區(qū)右側(cè)前扣帶回及右側(cè)中央后回的神經(jīng)元在同一時(shí)間序列下的活動(dòng)發(fā)生異常，趨于無(wú)序性，且右側(cè)前扣帶回ReHo值與HAMD-17評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，可能是抑郁癥的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，為抑郁癥的診斷和治療提供客觀依據(jù)。今后將研究ReHo值作為診斷抑郁癥的一個(gè)間接指標(biāo)的可行性，并用來(lái)考量抑郁癥患者的治療效果，觀察抑郁癥的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸時(shí)大腦內(nèi)腦區(qū)神經(jīng)元活的變化過(guò)程，更全面地探索抑郁癥患者神經(jīng)元活動(dòng)異常情況及其與抑郁癥的嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為臨床診斷治療以及干預(yù)提供理論依據(jù)。

利益沖突：無(wú)。