我國(guó)獸用中化藥類產(chǎn)品生產(chǎn)劑型及關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備需求研究

馮克清宮愛艷陸連壽邱小紅周曉婷秦玉明

（中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081）

隨著新修訂的《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理辦法》［1］、《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［2］陸續(xù)發(fā)布實(shí)施，新的要求對(duì)獸藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制藥設(shè)備的要求越來越高，很多關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的完成、關(guān)鍵工序的控制都離不開設(shè)計(jì)新穎、運(yùn)行可靠、制造精良的制藥設(shè)備， 而制藥設(shè)備的選取又與制藥工藝緊密相連。 由于制藥工藝不同，涉及的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備也有差異。 本文對(duì)我國(guó)現(xiàn)有的中化藥類產(chǎn)品主要生產(chǎn)劑型及其關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備需求進(jìn)行了深入的分析研究，以期幫助企業(yè)選擇適合的制藥設(shè)備以滿足新版獸藥GMP 要求，同時(shí)為轄區(qū)內(nèi)獸醫(yī)行政主管部門的監(jiān)督檢查提供參考。

1 目前我國(guó)獸藥產(chǎn)品中主要生產(chǎn)劑型

根據(jù)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部已公布的《獸藥GMP 生產(chǎn)線名稱表》［3］，我國(guó)現(xiàn)有獸用中化藥類產(chǎn)品生產(chǎn)線類型涉及20 大類70 種生產(chǎn)線，包括粉劑、散劑、預(yù)混劑、注射劑、口服溶液劑、顆粒劑、片劑等。 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，上述生產(chǎn)線所涉及已批準(zhǔn)的中化藥類獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)多達(dá)80396 個(gè)（表1）。 其中，粉劑生產(chǎn)線的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量最多，共計(jì)21395個(gè)，占獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的26．6%；其他依次為最終滅菌注射劑、散劑、預(yù)混劑、口服溶液劑、消毒劑、非最終滅菌無菌粉末注射劑、顆粒劑、片劑，分別占獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的20．4%、19．8%、6．6%、5．8%、5．5%、3．0%、2．8%和2．8%。 通過上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出，粉劑、散劑、預(yù)混劑、最終滅菌注射劑、口服溶液劑、消毒劑、非最終滅菌無菌粉末注射劑、顆粒劑、片劑九大類制劑的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量已占中化藥類產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)量的93．3%，是目前我國(guó)獸藥產(chǎn)品中主要生產(chǎn)劑型。

表1 生產(chǎn)線名稱與對(duì)應(yīng)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)統(tǒng)計(jì)表Tab 1 Production line name and corresponding veterinary medicine product authorization document number statistical table

2 主要生產(chǎn)劑型關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備

關(guān)鍵的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備在獸藥產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)活動(dòng)中至關(guān)重要，是企業(yè)維持正常生產(chǎn)的基本要素之一，也是獸醫(yī)行政管理部門現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)。所謂的關(guān)鍵設(shè)備主要是指獸藥企業(yè)生產(chǎn)承擔(dān)關(guān)鍵工序的設(shè)備，能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響的設(shè)備［4］。通過對(duì)部分企業(yè)的問卷調(diào)查及申請(qǐng)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)資料的整理分析，參照《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［3］、《中國(guó)獸藥典》2015 年版［5］等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，按照每類生產(chǎn)劑型的關(guān)鍵工序和檢驗(yàn)方法，本文選取匯總了包括粉劑、散劑、預(yù)混劑等主要生產(chǎn)劑型的關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備，如表2 所示。

表2 生產(chǎn)劑型與所對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備表Tab 2 List of production dosage forms and corresponding Key production and inspection equipment

以上涉及的生產(chǎn)劑型，每一類對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品具體名稱不同，比如符合粉劑生產(chǎn)線要求的品種達(dá)200多種，符合最終滅菌注射劑生產(chǎn)線要求的品種達(dá)300 多種，符合散劑生產(chǎn)線要求的品種達(dá)400 多種。這些品種獲得獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)的數(shù)量也不同，通過篩選對(duì)比發(fā)現(xiàn)（表3），全國(guó)粉劑生產(chǎn)線中氟苯尼考粉獲得的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量最多，占全國(guó)獲批的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的2．6%；最終滅菌注射劑生產(chǎn)線中氟苯尼考注射液產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量最多，占全國(guó)獲批的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的1．5%等。 由于粉劑、散劑、預(yù)混劑生產(chǎn)工藝相似，且氟苯尼考粉為全國(guó)獲批的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)最多的產(chǎn)品，本文分別就粉劑、最終滅菌注射劑、中藥提取生產(chǎn)線涉及的主要生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備進(jìn)行深入研究，以期供各地方獸醫(yī)行政主管部門執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)核查抽樣與監(jiān)督檢查時(shí)參考。

表3 單個(gè)獲批的獸藥產(chǎn)品排名Tab 3 Ranking of single approved veterinary drug products

2．1 粉劑關(guān)鍵設(shè)備 為更好地了解生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)劑型與生產(chǎn)設(shè)備的需求，對(duì)部分企業(yè)進(jìn)行了問卷調(diào)查，其中有71%的生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為粉劑、預(yù)混劑、散劑是目前影響我國(guó)獸藥生產(chǎn)的主要生產(chǎn)劑型。 粉劑生產(chǎn)關(guān)鍵工序包括粉碎、稱量、混合、分裝、包裝，這些關(guān)鍵工序涉及到的生產(chǎn)設(shè)備如粉碎機(jī)、干燥機(jī)、混合機(jī)、計(jì)量分裝機(jī)、包裝機(jī)直接影響到獸藥產(chǎn)品質(zhì)量。 以混合設(shè)備為例，36%的受訪企業(yè)選用V型混合機(jī)；14%的受訪企業(yè)選用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)；少數(shù)企業(yè)選用方錐混合機(jī)、自動(dòng)化雙運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等。 通過對(duì)混合機(jī)性能的比較，三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)由于混合罐體具有多方向的運(yùn)動(dòng)，使罐體內(nèi)的物料交叉混合點(diǎn)多，混合效果好，且時(shí)間短，效率高，混合精度高達(dá)97%以上；罐體內(nèi)壁經(jīng)過精細(xì)拋光，無死角，不會(huì)造成物料污染，出料方便，易清洗，操作簡(jiǎn)單。 但國(guó)內(nèi)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)制造在精度、速度、軸加工和智能化功能等方面，相對(duì)世界先進(jìn)水平有明顯差距，直接導(dǎo)致國(guó)內(nèi)企業(yè)三維混合機(jī)產(chǎn)品較少。相反V 型混合機(jī)雖比三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)裝填系數(shù)［6］小，但結(jié)構(gòu)較合理，操作簡(jiǎn)單，進(jìn)出料方便，適合物料流動(dòng)性良好、物性差異小的粉粒體的混合。 近年來V 型混合機(jī)發(fā)展速度迅猛，廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)生產(chǎn)中。

粉碎工序是粉劑制藥工藝中比較重要的環(huán)節(jié)，藥物經(jīng)過粉碎后配料可以很好保證所需產(chǎn)品的均勻性，大大降低了制藥的生產(chǎn)成本，同時(shí)避免浪費(fèi)和環(huán)境污染。 粉碎機(jī)種類很多，如SF 系列的萬能粉碎機(jī)、吸塵式粉碎機(jī)、風(fēng)選式粉碎機(jī)、錘片式粉碎機(jī)等。 萬能粉碎機(jī)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、產(chǎn)量高、易清洗，是目前企業(yè)選用較多的粉碎設(shè)備。

新版《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［2］要求，粉劑生產(chǎn)線從投料到分裝應(yīng)采用密閉式生產(chǎn)工藝，盡可能實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程自動(dòng)化控制。 尤其粉劑生產(chǎn)線最終混合設(shè)備容積不應(yīng)小于1 立方米。 原輔料做預(yù)處理（如干燥、粉碎、逐級(jí)混合等）的設(shè)備設(shè)施應(yīng)與自動(dòng)化控制、密閉式生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行全密閉無縫連接。

高效液相色譜儀、紫外分光光度儀是粉劑產(chǎn)品如氟苯尼考粉、鹽酸多西環(huán)素可溶性粉、阿莫西林可溶性粉等檢驗(yàn)時(shí)涉及的檢驗(yàn)設(shè)備。 獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定、鑒別、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵檢驗(yàn)項(xiàng)目要求必須使用的檢驗(yàn)設(shè)備。 其中高效液相色譜儀主要用于分析高沸點(diǎn)不易揮發(fā)的、受熱不穩(wěn)定的和分子量大的有機(jī)化合物，具有高分辨率、高靈敏度、檢測(cè)效率高、色譜柱可多次利用，流出組分易于收集的優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥品檢測(cè)研究中。 目前常用的高效液相色譜儀包括WATERS、安捷倫、島津、大連依利特等。 散劑產(chǎn)品主要由中草藥制成，如扶正解毒散，成品檢驗(yàn)主要檢測(cè)中草藥的成分是否與產(chǎn)品配方一致，利用生物顯微鏡可以看到相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)，是中藥散劑檢驗(yàn)必須具備的檢驗(yàn)設(shè)備。

2．2 注射劑關(guān)鍵設(shè)備 另外，由于具備注射劑生產(chǎn)線的企業(yè)比較多，高達(dá)37．7%，且注射劑生產(chǎn)過程復(fù)雜，對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備要求高，也是本次研究的重點(diǎn)。 以最終滅菌大容量注射劑為例，因其給藥劑量大，尤其要求產(chǎn)品有更好的安全性。 生產(chǎn)的關(guān)鍵工序有潔凈區(qū)內(nèi)的洗瓶、配制、灌封、滅菌環(huán)節(jié)，涉及的超聲波洗瓶機(jī)、理瓶機(jī)、灌裝機(jī)、翻塞機(jī)、高效壓蓋機(jī)、滅菌柜、工藝制水設(shè)備都是生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備。 其中灌封工序是生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，要嚴(yán)格控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈度，防止細(xì)菌粉塵的污染，通常采用可在線清洗（CIP）和原位消毒（SIP）的灌封一體機(jī)完成。 灌裝機(jī)種類繁多，按分裝容器輸送形式分為旋轉(zhuǎn)型灌裝機(jī)、直線型灌裝機(jī)和自動(dòng)化灌裝機(jī)［7］。 旋轉(zhuǎn)型灌裝機(jī)屬于機(jī)械傳動(dòng)，自動(dòng)化程度高，可連續(xù)生產(chǎn)，占地少，生產(chǎn)能力大，效率高，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制造工藝繁瑣。 直線型灌裝機(jī)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)能力雖不如旋轉(zhuǎn)型灌裝機(jī)，且占地面積較大，但其調(diào)整簡(jiǎn)易，對(duì)灌裝容器的適應(yīng)性好、兼容性強(qiáng)，廣泛應(yīng)用于獸藥生產(chǎn)中。 自動(dòng)化灌裝機(jī)如微電腦控制定量液體灌裝機(jī)、全自動(dòng)灌裝機(jī)等，其灌裝量調(diào)整方便，灌裝速度快、精度高，采用不銹鋼及抗腐蝕材質(zhì)制造，易損件少，便于清洗維修，且配有自動(dòng)供料裝置及物料回收接口，可最大程度減少浪費(fèi)。 對(duì)于滅菌工序主要采用濕熱滅菌工藝，滅菌設(shè)備主要分為雙扉式滅菌柜、快速冷卻式滅菌柜、水浴式滅菌柜、回轉(zhuǎn)水浴式滅菌柜、純蒸汽滅菌柜、檢漏滅菌柜等［8］。 最終滅菌大容量注射劑由于規(guī)格體積非常大，所需滅菌柜內(nèi)容量大，其熱分布和熱穿透的衡量指標(biāo)十分重要。 快速冷卻式滅菌柜主要通過附加噴淋裝置對(duì)滅菌后產(chǎn)品進(jìn)行快速冷卻，減少藥物成分分解、縮短滅菌周期且避免爆冷出現(xiàn)；而且設(shè)備設(shè)置有預(yù)真空裝置，可將滅菌柜內(nèi)空氣徹底排空，利于柜內(nèi)溫度均勻分布。 水浴式滅菌柜溫度調(diào)控范圍寬、溫度均勻性好。 這兩種滅菌柜廣泛應(yīng)用于最終滅菌大容量注射劑的滅菌操作。 工藝用水在制藥生產(chǎn)過程中廣泛應(yīng)用，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。 其中注射用水系統(tǒng)分為注射用水的制備、貯存、消毒及滅菌三部分［9］，制備注射用水的蒸餾水機(jī)有熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)［10］，多效蒸餾水機(jī)產(chǎn)水量大，性能穩(wěn)定，能耗少，維修成本低，廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)。注射用水的貯罐分為立式和臥式兩種，應(yīng)配置疏水性過濾器，減少微生物與粒子污染。 立式貯罐具有成本較低，貯罐容積利用率高等優(yōu)點(diǎn)，實(shí)際使用中通常被采用。 此外，利用純蒸汽發(fā)生器制備純蒸汽可以對(duì)整個(gè)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行消毒及滅菌，保證注射用水質(zhì)量符合獸藥典標(biāo)準(zhǔn)。 在最終滅菌大容量注射劑檢測(cè)中無菌檢驗(yàn)是最重要的檢驗(yàn)項(xiàng)目。 其中，36 ℃與25 ℃的培養(yǎng)箱和集菌儀是檢驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)備。 檢驗(yàn)中常用的智能集菌儀，主要用于檢驗(yàn)供試品是否含菌，與配套集菌培養(yǎng)器使用。 其中一體化不銹鋼機(jī)身設(shè)計(jì)可以完全滿足無菌檢驗(yàn)所需要的較高潔凈度的儀器要求。 還有高效液相色譜儀、水分測(cè)定儀、可見異物測(cè)定儀也都是必不可少的檢驗(yàn)設(shè)備。

2．3 中藥提取關(guān)鍵設(shè)備 中獸藥制劑是我國(guó)獸藥傳統(tǒng)產(chǎn)品，普遍應(yīng)用于動(dòng)物疫病防治中。 很多獸藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置了中藥提取車間。 對(duì)于中獸藥類制劑，獸藥生產(chǎn)企業(yè)需具備相應(yīng)的中藥提取設(shè)備，如多功能提取罐、濃縮罐、儲(chǔ)液罐、乙醇配制罐、沉淀罐、過濾裝置、干燥箱等［11］。 其中多功能提取罐是中藥煎煮設(shè)備中最常用的提取設(shè)備，它工藝適應(yīng)性強(qiáng)，可進(jìn)行常壓、常溫提取，加壓、高溫提取或減壓低溫提??；無論水提、醇提、蒸制、回收藥渣中溶劑等均能適用，操作方便，安全可靠，提取時(shí)間短，生產(chǎn)效率高。 根據(jù)不同的提取工藝，還有熱回流提取濃縮罐、滲漉罐、超臨界萃取設(shè)備等［12］。 新版《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［2］要求，中藥提取單體罐容積不得小于3 立方米，其他貯罐應(yīng)與其匹配，需具備相應(yīng)的冷藏設(shè)施。 濃縮環(huán)節(jié)也是中獸藥制劑的重要工序，常用的濃縮方法有常壓蒸發(fā)濃縮、減壓蒸發(fā)濃縮、離心濃縮、薄膜蒸發(fā)濃縮、冷凍濃縮等［13］。 濃縮工藝直接影響藥品的安全性、有效性，所以濃縮設(shè)備的選擇極為重要。 雙效濃縮器、球形濃縮器、真空減壓濃縮罐都是常用的濃縮設(shè)備。 其中雙效濃縮器操作方便，濃縮時(shí)間短，熱損失少，相較單效濃縮器總能耗量可降低40%，能有效降低對(duì)熱敏性物料有效成分的破壞。

3 結(jié) 語

獸藥生產(chǎn)、檢驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)備對(duì)于整個(gè)獸藥生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量的影響是非常突出和重要的。 所以，獸藥生產(chǎn)企業(yè)在選擇生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備尤其是關(guān)鍵設(shè)備時(shí)一定要首先考慮是否符合生產(chǎn)工藝的要求。 若儀器設(shè)備的功能遠(yuǎn)高于工藝要求，則導(dǎo)致企業(yè)成本增加，造成不必要的浪費(fèi)；反之則可能產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到要求，造成質(zhì)量隱患。 其次要考慮生產(chǎn)與檢驗(yàn)設(shè)備配套的儀器儀表等是否符合生產(chǎn)工藝的控制要求，因?yàn)閷?duì)整個(gè)生產(chǎn)過程中儀表的監(jiān)控可減少儀器的損壞和故障，同時(shí)輔助完成對(duì)藥品質(zhì)量的控制。 此外，還要考慮設(shè)備運(yùn)行是否穩(wěn)定，材質(zhì)是否易于清洗和消毒、滅菌。 在實(shí)際生產(chǎn)過程中經(jīng)常遇到設(shè)備故障或損害的情況，因此設(shè)備的穩(wěn)定性是保證藥品質(zhì)量的重要因素之一。

設(shè)備的清洗和消毒、滅菌是生產(chǎn)過程中的必要步驟。 所以，所選擇的設(shè)備一定要便于清洗，尤其是在更換產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)所有涉及的設(shè)備、管道、容器等進(jìn)行徹底的清洗和消毒、滅菌，以消除殘留的藥物等帶來的交叉污染。 如果設(shè)備選擇不當(dāng)會(huì)造成獸藥發(fā)生交叉污染，與獸藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)污染以及設(shè)備功能不完善，在使用過程中達(dá)不到生產(chǎn)工藝要求影響到產(chǎn)品質(zhì)量下降等。 企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身設(shè)定的生產(chǎn)能力選擇合適的設(shè)備，設(shè)備的機(jī)械功能和儀表控制應(yīng)符合所使用生產(chǎn)工序及獸藥GMP 規(guī)定的要求，確保不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，最好選用設(shè)計(jì)新穎，制造精良，易于安裝、清洗、消毒、滅菌的設(shè)備。

在實(shí)際工作中也了解到，轄區(qū)內(nèi)獸醫(yī)行政管理部門在履行日常獸藥GMP 監(jiān)督檢查中經(jīng)常遇到涉及生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝要求不相符的情況：有些企業(yè)沒有經(jīng)過驗(yàn)證擅自變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備；有些企業(yè)為擴(kuò)大產(chǎn)能隨意增加生產(chǎn)設(shè)備未備案；有些企業(yè)并不具備某些特殊產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備等。因此，為履行好轄區(qū)內(nèi)監(jiān)督管理職能，獸藥行政管理部門的檢查人員熟知企業(yè)與其生產(chǎn)工藝相適應(yīng)的設(shè)備［14］是提升獸醫(yī)行政管理部門現(xiàn)場(chǎng)檢查的核心要素之一，也是保證獸藥產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的重要手段。