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    有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物毒性作用的研究進(jìn)展

    2020-12-22 10:38:54邱勝男趙倩倩石寶明
    飼料工業(yè) 2020年23期
    關(guān)鍵詞:毒死有機(jī)磷毒性

    邱勝男 趙倩倩 方 靜 石寶明

    (東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究所,黑龍江哈爾濱150030)

    農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著舉足輕重的作用,它是控制病蟲害和抑制雜草生長(zhǎng)的有效藥劑。我國(guó)是農(nóng)藥生產(chǎn)、使用、銷售以及進(jìn)出口的大國(guó)[1],農(nóng)藥總產(chǎn)量居于世界之首。農(nóng)藥的種類繁多,有機(jī)磷農(nóng)藥(Organophosphate Pesticides,OPs)是目前市場(chǎng)中所占比重最高的一類農(nóng)藥[2-3]。OPs 具有應(yīng)用范圍廣、易于施用、藥效高、易分解、殘留期短等特點(diǎn)[4-5]。它的使用大大提高了農(nóng)產(chǎn)品的質(zhì)量與產(chǎn)量,并且解放人類勞動(dòng)力,降低了經(jīng)濟(jì)成本。但OPs 毒性較強(qiáng),大量使用后也不可避免地造成了環(huán)境污染,殘留在玉米和大豆等農(nóng)作物當(dāng)中,通過食物鏈富集在生物體內(nèi),產(chǎn)生了一系列危害健康的問題。為了動(dòng)物健康,相關(guān)部門已經(jīng)規(guī)定了飼料中農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)限量,如我國(guó)農(nóng)藥最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)(GB 2763—2019)再次更新并規(guī)范食品中的農(nóng)殘含量[6]。但即便如此,由農(nóng)殘引起的飼料與畜產(chǎn)品安全問題還時(shí)有發(fā)生。2011 年,德國(guó)“二噁英”污染事件引起了世界范圍內(nèi)的關(guān)注,經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)飼料中的污染物質(zhì)來自于植物農(nóng)藥,因此,農(nóng)殘問題不僅影響了畜禽產(chǎn)品的質(zhì)量和出口貿(mào)易,更重要的是危及人類健康。本文對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性作用及脫毒技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為有機(jī)磷農(nóng)藥的生態(tài)毒性和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供參考。

    1 有機(jī)磷農(nóng)藥的概述

    1.1 有機(jī)磷農(nóng)藥

    OPs 屬于含有C—P、C—O—P、C—S—P 和C—N—P基團(tuán)的有機(jī)磷酸酯類化合物,其結(jié)構(gòu)通式如圖1所示[7]。OPs 是一種神經(jīng)毒劑,其最初的毒性作用是抑制體內(nèi)膽堿酯酶水解乙酰膽堿的能力,進(jìn)而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)突出中蓄積乙酰膽堿,引起毒蕈堿樣,煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4]。

    圖1 有機(jī)磷的分子結(jié)構(gòu)通式[7]

    1.2 有機(jī)磷農(nóng)藥的吸收與代謝

    農(nóng)藥的代謝途徑是農(nóng)藥在體內(nèi)毒性大小的實(shí)際決定因素[8-9],農(nóng)藥的吸收是代謝過程的開始。農(nóng)藥是經(jīng)過皮膚、口腔黏膜、呼吸道和胃腸道吸收的,經(jīng)口腔吸收后不通過肝門脈系統(tǒng),避開了肝臟的代謝轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入血液循環(huán),這樣農(nóng)藥在體內(nèi)的毒性作用相對(duì)較強(qiáng)。而經(jīng)消化道吸收的農(nóng)藥首先通過肝門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,在進(jìn)入體循環(huán)之前就先在肝臟中進(jìn)行了代謝,因此,“首過效應(yīng)”[10]可以減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的農(nóng)藥量,從而減輕農(nóng)藥毒性[11]。

    OPs 在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程包括兩個(gè)階段,如圖2 所示[12]。第一階段,OPs 經(jīng)過細(xì)胞色素P450 酶的作用,將結(jié)構(gòu)中的P=S 脫去硫(S)原子并由氧(O)原子替代,氧化脫硫形成毒性較高的含氧中間體[13];在第二階段,這種含氧中間體被體內(nèi)的PON1 水解形成無活性的代謝產(chǎn)物后,與各種酶[如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)、N-乙?;D(zhuǎn)移酶(NATs);UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)和磺基轉(zhuǎn)移酶(SULTs)]結(jié)合隨尿液排出[12]。

    1.3 有機(jī)磷農(nóng)藥的殘留情況及最大殘留限量標(biāo)準(zhǔn)

    在農(nóng)作物的種植過程中會(huì)不可避免地施用農(nóng)藥來除草殺蟲以及調(diào)節(jié)作物生長(zhǎng)。相關(guān)人員的頻繁操作和過量施用農(nóng)藥會(huì)導(dǎo)致糧食作物中的農(nóng)藥殘留增加。有機(jī)磷農(nóng)藥的殘留是構(gòu)成食品安全問題的主要關(guān)注點(diǎn)[14]。對(duì)我國(guó)濟(jì)寧市采煤塌陷區(qū)的6 種水生植物進(jìn)行11 種有機(jī)磷農(nóng)藥(甲胺磷、對(duì)硫磷、敵敵畏、毒死蜱、甲基對(duì)硫磷、滅線磷、甲拌磷、久效磷、氯唑磷、三唑磷、乙酰甲胺磷)殘留量的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)都有檢出,濃度均未超過國(guó)家限量標(biāo)準(zhǔn),但殘留的農(nóng)藥可能會(huì)通過水生動(dòng)植物富集到食物鏈當(dāng)中進(jìn)而影響人類健康,相關(guān)部門還應(yīng)引起重視[15]。2016 年共從17 個(gè)城市收集了299 個(gè)樣本測(cè)定農(nóng)藥殘留,結(jié)果表明,在86 個(gè)甜椒樣品中發(fā)現(xiàn)了25 種農(nóng)藥,其中OPs 占15 種[16]?,F(xiàn)如今,在世界范圍內(nèi)已經(jīng)實(shí)施了國(guó)家農(nóng)藥食品監(jiān)測(cè)計(jì)劃[17-19]。北歐一項(xiàng)有關(guān)從東南亞進(jìn)口的水果和蔬菜中農(nóng)藥殘留的報(bào)告顯示,有12%的樣品超過了歐盟的最大殘留限量(MRL)[20]。在波蘭超過60%的蘋果樣品中檢測(cè)出了農(nóng)藥[21]。Fang 等[22]對(duì)芹菜中的農(nóng)藥殘留進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)超過58%的芹菜樣品中檢測(cè)到農(nóng)藥殘留。面對(duì)嚴(yán)峻的形勢(shì),為了人類和動(dòng)物的健康能夠得到一定的保障和肉蛋奶等畜禽產(chǎn)品免受農(nóng)藥的污染,相關(guān)組織對(duì)農(nóng)作物中農(nóng)藥殘留限量作出了一定的要求。歐洲食品安全局(EFSA)先后兩次修訂農(nóng)藥殘留規(guī)定,規(guī)范飼料中的農(nóng)殘含量[23]。目前,我國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部(原農(nóng)業(yè)部)出臺(tái)了食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB 2763—2019,規(guī)定了食品中483 種農(nóng)藥的最大殘留限量[6]。近些年,OPs 的毒性研究受到了越來越多的重視。

    圖2 有機(jī)磷農(nóng)藥的一般代謝途徑[12]

    2 有機(jī)磷農(nóng)藥毒性研究

    自1943 年施拉德研制出的第一種有機(jī)磷殺蟲劑進(jìn)入市場(chǎng)后,OPs 如甲胺磷、對(duì)硫磷、甲基對(duì)硫磷、久效磷等便得以問世[24]。雖然OPs 具有高效、廣譜、易分解和價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn),但在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和畜禽養(yǎng)殖過程中大量甚至過量使用OPs,會(huì)使其更易殘留在農(nóng)產(chǎn)品,甚至食品中,還有可能污染飲用水,危害動(dòng)物健康,增加人類暴露于OPs 的風(fēng)險(xiǎn)。目前,有相關(guān)報(bào)道證實(shí)OPs 能夠引起動(dòng)物的多方面毒性作用[25-27]。

    2.1 有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)毒性作用

    眾所周知,OPs 最主要的毒性表現(xiàn)為神經(jīng)毒性,通過體內(nèi)膽堿能系統(tǒng)發(fā)揮作用,這也是OPs急性中毒的機(jī)制。OPs 與膽堿酯酶(Cholin Esterase,ChE)的作用方式和乙酰膽堿(Acetyl Choline,ACh)與膽堿酯酶的作用方式類似,因此,OPs 會(huì)抑制ChE 水解ACh 的能力,使ACh 在膽堿能神經(jīng)突出中積累,從而導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)和過度的刺激,引起神經(jīng)毒性[4,28]。研究表明,暴露于有機(jī)磷農(nóng)藥(殺螟硫磷)的大鼠大腦皮層及皮層下多個(gè)區(qū)域均出現(xiàn)神經(jīng)元壞死的情況[29]。另外,妊娠期和哺乳期的大鼠被給予馬拉硫磷后,其后代出現(xiàn)焦慮現(xiàn)象,并且抑制了小鼠腦中乙酰膽堿酯酶(AChE)活性[30]??锱d亞等[31]研究表明,長(zhǎng)期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥,丁酰膽堿酯酶(BuChE)、羧酸酯酶(CarE)、對(duì)氧磷酶(PON)和AChE 的活力會(huì)受到不同程度的抑制。

    目前,對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)毒性的研究取得了一定的進(jìn)展,但盡管如此,對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥神經(jīng)毒性機(jī)制的研究仍然存在著諸多不足。研究OPs 神經(jīng)毒性的具體機(jī)制、減少OPs 中毒的發(fā)生,已成為當(dāng)前重要的問題。

    2.2 有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物的肝臟毒性作用

    許多研究表明,肝臟是OPs 的主要靶器官[32]。毒死蜱藥物是OPs 的典型代表,其對(duì)肝臟功能和結(jié)構(gòu)都會(huì)產(chǎn)生有害影響。Goel 等[33]用毒死蜱處理大鼠,觀察到大鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)空泡化和壞死現(xiàn)象,并且高劑量和長(zhǎng)期暴露于毒死蜱后雙核細(xì)胞增多。毒死蜱會(huì)引起大鼠血液、腎臟和肝臟的遺傳毒性,并且產(chǎn)生氧化應(yīng)激。肝臟是受影響最大的器官[34]。Mohamed 等[35]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期暴露于毒死蜱農(nóng)藥中,毒死蜱會(huì)通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)大鼠肝臟毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)氧磷酶1(PON1)可以有效地水解有機(jī)磷農(nóng)藥[36]。PON1 是一種鈣依賴性酯酶,主要在肝臟中合成并分泌到血漿中,與高密度脂蛋白(HDLs)相關(guān)[37-39]。PON1已被證實(shí)能夠水解OPs 的某些有毒代謝物,如對(duì)氧磷、重氮氧磷和毒死蜱等[40]。多項(xiàng)體外、體內(nèi)試驗(yàn)和流行病學(xué)研究證明,PON1在OPs 毒性中起保護(hù)作用[41-42]。也有報(bào)道稱OPs 的毒性作用和炎癥反應(yīng)過程中引起的氧化應(yīng)激會(huì)降低PON1 的活性[43-45]。此外,PON1 存在多態(tài)性,表明某些個(gè)體可能更容易受到OPs 的毒性作用。對(duì)嚙齒動(dòng)物的一系列研究為確定PON1 在調(diào)節(jié)OPs 毒性中的作用提供了重要的證據(jù)。在較早的研究中,將從兔血清中純化的PON1 注射到大鼠或小鼠體內(nèi),以增加其對(duì)OPs 底物的血漿水解活性[46]。

    2.3 有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物的內(nèi)分泌與生殖毒性作用

    OPs 作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EDCs)會(huì)通過干擾激素的生物合成、代謝或作用而對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[47-48]。另外,流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)了OPs與不孕癥之間的關(guān)聯(lián)[49-53],研究人員開始評(píng)估OPs對(duì)生殖系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用。比如農(nóng)藥毒死蜱,除了對(duì)性激素具有抑制作用外,在人和動(dòng)物中均會(huì)破壞甲狀腺和腎上腺的穩(wěn)態(tài)[54-57]。此外,有研究報(bào)道了二嗪農(nóng)誘導(dǎo)小鼠甲狀腺和甲狀旁腺的組織病理學(xué)損傷[58],以及馬拉硫磷對(duì)FRTL-5 細(xì)胞系中促甲狀腺激素(TSH)依賴通路和甲狀腺球蛋白轉(zhuǎn)錄有抑制作用[59]。Yang 等[60]研究了有機(jī)磷農(nóng)藥三唑磷對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的干擾作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期接觸1/500 LD50和1/50 LD50的劑量下的三唑磷,會(huì)降低與HPA 相關(guān)的激素的含量,HPA 激素的紊亂導(dǎo)致血脂降低和葡萄糖穩(wěn)態(tài)下降。此外,還有研究推測(cè),有機(jī)磷農(nóng)藥主要通過介導(dǎo)下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)來影響性激素的合成與分泌,從而發(fā)揮內(nèi)分泌干擾作用,引起生殖毒性[61-62]。比如,有機(jī)磷除草劑草甘膦對(duì)青鳉魚的雌激素效應(yīng),草甘膦抑制了雌激素代謝酶(CYP1A、CYP1B、CYP3A 和CYP17 表達(dá)),同時(shí)上調(diào)mdGnRH,通過下丘腦-垂體-性腺-肝臟軸的調(diào)控性腺分泌的雌激素合成增加,導(dǎo)致肝臟Vtg 和CHG 先升高,然后逐漸降低[48]。

    2.4 有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物的免疫系統(tǒng)毒性作用

    巨噬細(xì)胞廣泛分布在體內(nèi),在先天性和適應(yīng)性免疫中起著不可或缺的作用。巨噬細(xì)胞參與各種免疫功能,例如吞噬作用,酶的釋放,自由基的產(chǎn)生,抗原的呈遞以及作為炎癥過程的介質(zhì)[63]。研究表明,對(duì)硫磷可以激活巨噬細(xì)胞并釋放α腫瘤壞死因子(TNF-α),引起氣道高反應(yīng)性[64]。據(jù)報(bào)道,二嗪農(nóng)可增加大鼠血清和腦中TNF-α的產(chǎn)生[65-66]。Ogas?awara 等[67]研究了二嗪農(nóng)對(duì)小鼠RAW264.7 細(xì)胞中巨噬細(xì)胞活化的影響,結(jié)果表明二嗪農(nóng)可以激活巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)炎癥反應(yīng),具體表現(xiàn)為二嗪農(nóng)顯著增強(qiáng)了RAW264.7 細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-6)的mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)并且顯著增加了COX-2 和iNOS 的表達(dá)。此外,二嗪農(nóng)還對(duì)小鼠的血細(xì)胞,脾臟,胸腺和淋巴結(jié)產(chǎn)生毒性作用,表明它可以影響動(dòng)物的免疫系統(tǒng)[68]。

    3 有機(jī)磷農(nóng)藥的脫毒進(jìn)展

    農(nóng)藥的使用保護(hù)和提高了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)水平,已使人類受益。農(nóng)藥與環(huán)境的平衡已經(jīng)成為農(nóng)業(yè)發(fā)展中要迫切解決的問題之一。因此,為了降低有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)環(huán)境和生物造成的污染和危害,減少不必要的經(jīng)濟(jì)損失,找到一種安全可靠、無毒無害的有機(jī)磷農(nóng)藥脫毒措施迫在眉睫。

    目前,國(guó)內(nèi)外有機(jī)磷農(nóng)藥降解方法主要有:物理法,包括吸附法、超聲波法、洗滌法和輻照法等,化學(xué)法,包括氧化分解、水解和光化學(xué)降解等,生物降解法,包括微生物降解、降解酶和工程菌[69]等。在有機(jī)磷農(nóng)藥降解途徑中,隨著對(duì)微生物研究的不斷深入,充分發(fā)現(xiàn)了微生物有機(jī)磷農(nóng)藥在降解中的重要作用,因此,微生物在降解農(nóng)藥時(shí)尤為重要。就目前來看,這些方法各有利弊。其中,生物降解法具有成本低、安全有效、無毒無害、無二次污染等優(yōu)勢(shì)[70]。篩選有機(jī)磷農(nóng)藥降解菌現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。土壤中微生物種類繁多,一般在長(zhǎng)期噴灑農(nóng)藥的土壤中,存在很多能夠耐受或降解農(nóng)藥的微生物菌群[71],這也為篩選農(nóng)藥降解菌提供了便利條件。張六六等[72]采集了OPs富集地區(qū)的土壤樣品,篩選出了高效降解OPs的微生物菌種,其中枯草芽孢桿菌JWDP-16 菌株對(duì)氧化樂果的降解能力最強(qiáng),對(duì)甲胺磷、水胺硫磷、甲拌磷等9種OPs具有良好的廣譜降解能力。據(jù)報(bào)道,能降解敵敵畏的菌屬有假單胞菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬和霉菌有木霉屬[73]。張亞亞[74]篩選出三株敵敵畏優(yōu)勢(shì)降解菌,其中兩株都屬于芽孢桿菌屬,已有研究證明芽孢桿菌可以有效降解農(nóng)藥[75]。

    目前,農(nóng)藥降解菌的來源還主要集中于土壤以及環(huán)境污水中的微生物,有關(guān)動(dòng)物源的微生物研究還很少。孫勇等[76]采用4 種培養(yǎng)基對(duì)金龜幼蟲腸道內(nèi)菌群進(jìn)行分離并培養(yǎng),并通過高通量測(cè)序進(jìn)行初步鑒定,將分離的菌株接種于含辛硫磷和毒死蜱的基礎(chǔ)鹽培養(yǎng)基上,發(fā)現(xiàn)腸道中有一些微生物對(duì)農(nóng)藥有降解作用。金龜幼蟲生活在土壤中,長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥,體內(nèi)微生物經(jīng)過自然選擇而對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)生一定的抗性。關(guān)于豬腸道是否能分離出降解農(nóng)藥的菌群的研究還鮮有報(bào)道,因此,篩選豬源OPs 降解菌還有待被研究,其研究前景也是十分廣闊的。

    4 小結(jié)

    隨著OPs使用量的增加,其在環(huán)境中的殘留也會(huì)越來越多。OPs通過食物鏈進(jìn)入到人體內(nèi)蓄積,其潛在的危害是值得關(guān)注的。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)顯示,有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)動(dòng)物毒性作用的研究主要集中在肝臟毒性、神經(jīng)毒性、生殖毒性、內(nèi)分泌毒性和免疫毒性等多個(gè)方面。這些損傷是不容忽視的。但其在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)代謝過程及毒性機(jī)制尚未完全明確,因此,研究人員應(yīng)尋找并建立合適的動(dòng)物模型,對(duì)OPs的毒性機(jī)制做更深入的研究,結(jié)合不同物種間藥物代謝的不同,廣泛采集OPs中毒患者的資料,在動(dòng)物的基礎(chǔ)上過渡到人類OPs 中毒的研究,制定相關(guān)質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)等。此外,在生產(chǎn)生活中相關(guān)從業(yè)者一定要規(guī)范施用農(nóng)藥,嚴(yán)格控制其使用量,將農(nóng)藥對(duì)生態(tài)環(huán)境造成的威脅降到最低。

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