血腦屏障通透性定量評(píng)估在老年腦小血管疾病中的應(yīng)用

鄧云 徐俊

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一個(gè)涵蓋大腦小血管(腦小動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈)所有病理過(guò)程的總稱(chēng)。Tsai等[1]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究顯示，CSVD約占中國(guó)缺血性卒中人群的20%～42%，且比白種人高。老年CSVD病人可無(wú)臨床癥狀，也可根據(jù)部位不同表現(xiàn)出輕度認(rèn)知功能障礙、癡呆、情緒障礙、運(yùn)動(dòng)和步態(tài)障礙以及尿失禁等癥狀[2]。CSVD涉及的動(dòng)脈和靜脈管徑太小，無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)影像學(xué)方法在體內(nèi)直觀地顯現(xiàn)，故CSVD的診斷往往是根據(jù)相應(yīng)的腦損傷模式。目前MRI所示病變已被作為CSVD的標(biāo)志物，核磁成像主要影像學(xué)特征包括急性腔隙性(或小的皮質(zhì)下)梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)、腦微出血(cerebral microbleed,CMB)、血管周?chē)g隙擴(kuò)大(enlarged perivascular space, EPVS)和腦萎縮[3]。CSVD腦損傷的可能機(jī)制有很多，包括低灌注、內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障受損、血管反應(yīng)性受損、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥[4-6]。

1 血腦屏障與CSVD

血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和基底膜構(gòu)成，核心成分是由內(nèi)皮細(xì)胞形成的腦血管。血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接復(fù)合體包括緊密連接(tight junction, TJ)和黏合連接(adherens junction, AJ)，保障了血腦屏障的屏障特性。血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞之間的TJ限制了血腦屏障上親水分子的胞外流動(dòng)，且胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)速率極低，極大程度地限制了分子通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層的細(xì)胞旁和跨細(xì)胞運(yùn)動(dòng)[7]。而氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以促進(jìn)大分子或極性分子進(jìn)出血管腔。血腦屏障這種限制性的水交換在保護(hù)大腦免受水腫方面具有生理意義。周細(xì)胞分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間，不完全覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞層，具有生成血管、維持血腦屏障通透性和收縮血管等功能[8]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是覆蓋在基底膜和周細(xì)胞表面的膠質(zhì)細(xì)胞，其細(xì)胞膜呈足樣延伸，主要作用是維持血腦屏障微環(huán)境功能，包括監(jiān)測(cè)電化學(xué)活性、先天免疫調(diào)節(jié)以及調(diào)節(jié)水和代謝物的平衡[9]。

內(nèi)皮功能障礙以及其相關(guān)的血腦屏障功能障礙在CSVD病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用。早期研究中，無(wú)論神經(jīng)影像學(xué)或腦脊液分析均提示血腦屏障滲漏是CSVD的一個(gè)常見(jiàn)特征[10]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦白質(zhì)病人相比，血腦屏障滲漏在具有WMH影像表現(xiàn)的病人中表現(xiàn)更為明顯，且與腦組織損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，血腦屏障完整性是病理生理學(xué)研究中重要的評(píng)估指標(biāo)，在CSVD治療評(píng)價(jià)中可發(fā)揮重要作用。Wong等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障滲漏與組織區(qū)域的腦血流量(cerebral blood flow,CBF)降低呈負(fù)相關(guān)，而這種聯(lián)系在距離WMH較遠(yuǎn)的邊緣地帶變得較弱。目前CSVD病人中血腦屏障滲透性發(fā)生改變的機(jī)制沒(méi)有統(tǒng)一定論。一個(gè)可能機(jī)制是，CSVD病人較低的CBF導(dǎo)致了低剪切力，而低剪切力已被證明與TJ表達(dá)有關(guān)，最終內(nèi)皮細(xì)胞之間減少的TJ導(dǎo)致血腦屏障功能障礙[13]。還有研究表明，CSVD組織缺氧觸發(fā)了氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而引起血腦屏障結(jié)構(gòu)的破壞，如內(nèi)皮細(xì)胞間TJ的破壞，周細(xì)胞在毛細(xì)血管腔外表面收縮和基底膜破裂等[14-15]。

2.1 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)的概念 當(dāng)血腦屏障完整性被破壞后，順磁性造影劑可以從腦血管泄漏到血管外細(xì)胞外間隙，并改變組織水的T1、T2和T_2弛豫率，從而改變了測(cè)量到的核磁信號(hào)強(qiáng)度[16]。根據(jù)此原理的核磁共振成像方法分為兩種：基于T2或T_2變化的動(dòng)態(tài)磁敏度對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic susceptibility contrast enhanced MRI,DSC-MRI)，強(qiáng)調(diào)了釓造影劑對(duì)信號(hào)回波的敏感性影響[17]和基于T1加權(quán)變化的DCE-MRI。目前在CSVD和其他低滲透性疾病中，DCE-MRI是定量測(cè)量血腦屏障通透性最常用的神經(jīng)成像方法[16]。

篩選出合適的造影劑后，磁共振成像測(cè)量滲透率方面的研究不斷地進(jìn)展。上世紀(jì)80年代，Runge等[18]率先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中分別注射鉻-乙二胺四乙酸(chromium-ethylene diamine tetraacetic Acid,Cr-EDTA)和釓-二乙烯三胺五乙酸(gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)作為造影劑，對(duì)比發(fā)現(xiàn)Gd-DTPA由于其低毒性和強(qiáng)順磁效應(yīng)更適合用來(lái)評(píng)估組織功能和灌注變化?，F(xiàn)在Gd類(lèi)造影劑通常被用于量化滲透率的核磁成像。不過(guò)，由于含有釓的造影劑有引起腎源性全身纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用時(shí)僅限于腎功能正常的病人[19]。

2.2 DCE-MRI數(shù)據(jù)采集及分析 DCE-MRI利用了釓造影劑對(duì)信號(hào)回波的弛豫效應(yīng)，選擇感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)用于研究。在注射造影劑之前、期間和之后獲取連續(xù)的T1加權(quán)圖像[20]。

DCE-MRI數(shù)據(jù)分析分為半定量和定量?jī)煞N方法。半定量分析常用的參數(shù)包括曲線下的初始面積、達(dá)峰時(shí)間、最大斜率和最大信號(hào)強(qiáng)度等。半定量分析易于操作，但難以將信號(hào)強(qiáng)度轉(zhuǎn)變?yōu)樵煊皠舛?，不能?zhǔn)確反映病變組織內(nèi)造影劑濃度的變化情況。定量分析的方法涉及更復(fù)雜的數(shù)據(jù)采集和分析過(guò)程，可以計(jì)算感興趣區(qū)內(nèi)的造影劑濃度，較半定量分析能更準(zhǔn)確地反映生理學(xué)過(guò)程。

定量分析最簡(jiǎn)單的參數(shù)是釓濃度時(shí)間曲線下的初始面積(initial area under the gadolinium concentration time curve, IAUGC)，此外還可以擬合多個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)模型對(duì)信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間曲線進(jìn)行計(jì)算，以衍生出一系列定量參數(shù)用于評(píng)估，常用的有擴(kuò)展的Tofts模型、單室模型和Patlak模型等[21]。常用的定量參數(shù)包括分布速率常數(shù)(distribution rate constant,Ktrans)、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(extravascular-extracellular volume fraction,Ve)、部分血漿容積分?jǐn)?shù)(fractional blood plasma volume,Vp)及再分布速率常數(shù)(redistribution rate constant,Kep)[22]。Ktrans是單位時(shí)間內(nèi)對(duì)比劑從血液進(jìn)入到組織間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)容積，Ktrans和Ve均反映了造影劑通過(guò)血管壁的能力，即血管的通透性。Vp是血漿占據(jù)的組織體積的分?jǐn)?shù)。Kep是單位時(shí)間內(nèi)由血管外細(xì)胞外間隙回流至血管的造影劑量。

2.3 量化DCE-MRI評(píng)估血腦屏障通透性在老年CSVD中的應(yīng)用 除了CSVD外，DCE-MRI已被用于評(píng)估血腦屏障在其它相關(guān)疾病中的通透性，包括血管性認(rèn)知障礙、Binswanger病、認(rèn)知障礙和癡呆、卒中、2型糖尿病和衰老[16]。下面列舉近年來(lái)量化DCE-MRI評(píng)估血腦屏障通透性在老年CSVD中的應(yīng)用。

Li等[23]研究了血腦屏障滲透率與CSVD總負(fù)擔(dān)的相關(guān)性。在排除了癥狀性卒中或中-重度頸動(dòng)脈狹窄、造影劑禁忌證及腫瘤后，該研究最終納入99名(男性49.5%)體檢人員,年齡(70.33±9.07)歲。該研究使用CSVD相關(guān)MRI特征作為量表評(píng)分項(xiàng)目，包括腔隙性腦梗死灶(長(zhǎng)度3～15 mm)。深部腦白質(zhì)Fazekas評(píng)分2分和(或)腦室周?chē)踪|(zhì)Fazekas評(píng)分3分、深部或幕下CMB(每個(gè)直徑≤10 mm)、基底節(jié)區(qū)血管周?chē)g隙擴(kuò)大中重度(2～4級(jí))，并通過(guò)累計(jì)分?jǐn)?shù)表示CSVD總負(fù)擔(dān)，得分范圍0～4分，分?jǐn)?shù)越高則CSVD總負(fù)擔(dān)越大。該研究數(shù)據(jù)分析采用Patlak圖形方法為模型，結(jié)果參數(shù)分為血腦屏障泄漏率(Ktrans)、泄漏曲線下面積(AUC)和血漿分?jǐn)?shù)(Vp)。在通過(guò)MRI圖像分析后，99名受試者的量表評(píng)分如下：31人(31.31%)評(píng)0分，25人(25.25%)評(píng)1分，16人(16.16%)評(píng)2分，15人(15.15%)評(píng)3分，12人(12.12%)評(píng)4分。而CSVD影像特征分布為：腔隙性腦梗死38(38.38%)人，WMH 47人(47.47%)，CMB 24人(24.24%)，EPVS 41人(41.41%)。Spearman相關(guān)分析顯示，Ktrans、AUC均與CSVD負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)。而單因素線性回歸分析顯示，Ktrans和AUC與CSVD負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)。而正常白質(zhì)、皮層灰質(zhì)和深部灰質(zhì)中的血漿容積分?jǐn)?shù)與CSVD負(fù)擔(dān)呈負(fù)相關(guān)。在調(diào)整年齡、性別和血管危險(xiǎn)因素后，這些關(guān)聯(lián)仍然有顯著意義。

正常衰老也可造成血腦屏障功能障礙。Zhang等[24]通過(guò)量化DCE-MRI檢查比較了77名癥狀性CSVD病人(男性占60%)與39例正常對(duì)照組(男性占59%)之間的血腦屏障滲漏率和相對(duì)滲透量，2組分別進(jìn)行DCE-MRI檢查和結(jié)構(gòu)性腦MRI(3.0T)，包括T1加權(quán)序列和T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列，結(jié)果顯示CSVD組存在血腦屏障功能障礙，反映了血管內(nèi)皮損傷而使泄露的小分子外泄。另外，血腦屏障障礙后血漿大蛋白外滲并未顯著增加，導(dǎo)致CSVD組滲透率結(jié)果雖高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)該研究未進(jìn)行縱向調(diào)查，病人均未再?gòu)?fù)查DCE-MRI，因此不能確定血腦屏障通透性是否隨著時(shí)間發(fā)生變化。

3 其他評(píng)估血腦屏障通透性的方法

有研究通過(guò)使用Ga-EDTA或2-氨基-[3-11C]異丁酸為造影劑的正電子發(fā)射斷層掃描評(píng)估血腦屏障泄漏[25-26]，但由于電離輻射的使用及費(fèi)用成本高，空間分辨率有限，限制了它們?cè)贑SVD研究中的應(yīng)用。也有研究通過(guò)使用計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像的方法評(píng)估血腦屏障的完整性[27]，但也有輻射劑量的風(fēng)險(xiǎn)，而且需要注射碘造影劑。

雖然有研究將DSC-MRI用于評(píng)估卒中和腫瘤的血腦屏障滲漏，由于采集時(shí)間短，建模的難度以及所研究的血管管徑不同，且CSVD中血腦屏障滲漏率量級(jí)低于腫瘤，故限制了DSC-MRI的相關(guān)應(yīng)用[28-29]。

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)灌注MRI使用磁性標(biāo)記的水作為內(nèi)源性示蹤劑對(duì)腦血流進(jìn)行無(wú)創(chuàng)測(cè)量，跨血腦屏障交換的水分子可以通過(guò)基于血管內(nèi)和血管外間隙中的ASL信號(hào)分?jǐn)?shù)來(lái)量化。Shao等[30]提出了一種3D彌散制備的ASL灌注MRI序列，用以標(biāo)測(cè)跨血腦屏障交換的水分子，并指出在具有CSVD風(fēng)險(xiǎn)的老年人群中，該序列可無(wú)創(chuàng)、重現(xiàn)性好地測(cè)量血腦屏障的水滲透性。其評(píng)估血腦屏障功能障礙的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的研究表明MRI在量化血腦屏障功能障礙中的優(yōu)勢(shì)，可用于研究老年CSVD的病理生理學(xué)研究。由于Gd類(lèi)造影劑對(duì)腎功能的影響限制了DCE-MRI的部分應(yīng)用，本文中描述的用于評(píng)估血腦屏障完整性的其他技術(shù)如ASL灌注成像等也可能會(huì)得到進(jìn)一步的發(fā)展，但目前DCE-MRI是量化血腦屏障通透性常用的神經(jīng)成像方法。