淺談基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理審查

朱慧婷，盧慶紅，熊友健

(江西省兒童醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，南昌 330006)

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)患病兒童約占總患病人數(shù)的20%，高達(dá)80%的上市兒科藥品在沒(méi)有明確標(biāo)識(shí)或者在沒(méi)有獲得兒童使用許可的情況下使用[1，2]，90%的藥品沒(méi)有兒童劑型[3，4]。 隨著國(guó)家及社會(huì)對(duì)兒童用藥問(wèn)題的重視和關(guān)注，以及對(duì)開展兒童藥物臨床試驗(yàn)的必要性和重要性的認(rèn)識(shí)不斷深入，近年來(lái)，國(guó)家頒布了諸多法規(guī)明確要求任何可能適用于兒童的新的治療、診斷或預(yù)防產(chǎn)品在上市前，均須通過(guò)嚴(yán)格的藥物臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)兒童受試者的安全性和有效性。然而，兒童作為參與藥物臨床試驗(yàn)的受試者群體具有明顯的特殊性，不同年齡段兒童對(duì)藥物的藥理作用、自身生理、心理及認(rèn)知與成人有著本質(zhì)的區(qū)別[5]。因此，在實(shí)施兒童藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中需密切關(guān)注試驗(yàn)各環(huán)節(jié)對(duì)于兒童受試者群體的特殊要求。作為基于倫理和科學(xué)角度對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開展倫理審查的部門，倫理委員會(huì)如何權(quán)衡受益風(fēng)險(xiǎn)比，首先應(yīng)充分考慮兒童受試者群體的特殊性，是否實(shí)施建立基于風(fēng)險(xiǎn)的倫理審查體系是保證臨床試驗(yàn)過(guò)程操作規(guī)范，試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠，受試者獲得保護(hù)的核心要素。因此，作為兒童?？漆t(yī)院的藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)應(yīng)注重對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審查能力的培養(yǎng)，不斷探索和建立基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的倫理審查體系，從風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估、審查實(shí)施和審查結(jié)論形成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)施建立風(fēng)險(xiǎn)管控措施，從多個(gè)視角對(duì)臨床試驗(yàn)方案及知情同意書等文件的倫理審查時(shí)實(shí)施充分考量和評(píng)估其可能存在的特殊風(fēng)險(xiǎn)。

1 風(fēng)險(xiǎn)審查在藥物臨床試驗(yàn)方案審查中的應(yīng)用

倫理委員會(huì)對(duì)于兒童參加藥物臨床試驗(yàn)，必須根據(jù)其對(duì)兒童受試者本身的預(yù)期受益或?qū)ι鐣?huì)的受益來(lái)考量其參加試驗(yàn)的正當(dāng)理由。在分析和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和受益時(shí)，充分權(quán)衡兒童受試者在遵循藥物臨床試驗(yàn)方案和制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程時(shí)風(fēng)險(xiǎn)程度。首先，倫理委員會(huì)對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵在于對(duì)最小風(fēng)險(xiǎn)的判斷和把握，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否采用不大于最小風(fēng)險(xiǎn)的措施。然而，最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的兒童會(huì)有所區(qū)別，可能會(huì)隨著疾病狀況的差異有所不同，如健康兒童采集少量血樣為最小風(fēng)險(xiǎn)，而患血友病的兒童采集極少量血樣，其風(fēng)險(xiǎn)都可能大于最小風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥兒童，最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)需要具體問(wèn)題具體分析。此外，無(wú)論兒童是否習(xí)慣于某種醫(yī)療干預(yù)，倫理委員會(huì)都應(yīng)充分考慮干預(yù)措施在多大程度上可能成為負(fù)擔(dān)，即使某些產(chǎn)生心理壓力的行為干預(yù)也可能超過(guò)了最小風(fēng)險(xiǎn)。因此，在評(píng)估兒童參加藥物臨床試驗(yàn)的預(yù)期受益時(shí)，倫理委員會(huì)應(yīng)該充分考慮受試者健康狀況的差異。涉及兒童的藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)并不是成人臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的簡(jiǎn)單重復(fù)，而應(yīng)由具有豐富的兒童醫(yī)療工作經(jīng)驗(yàn)的研究者特別設(shè)計(jì)，以期將研究引起的不適、痛苦和風(fēng)險(xiǎn)減少到最小[6]。

基于對(duì)臨床試驗(yàn)中最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和把握，倫理委員會(huì)重點(diǎn)審查和關(guān)注試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和倫理性，而對(duì)臨床試驗(yàn)方案?jìng)惱韺彶橹械膶彶橐刂饕ㄒ韵聨追矫妫孩趴茖W(xué)的研究基礎(chǔ)，依據(jù)充分；⑵硬件設(shè)備及研究團(tuán)隊(duì)人員資質(zhì)；⑶針對(duì)性強(qiáng)的應(yīng)急預(yù)案和搶救流程；⑷風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，采用有創(chuàng)的試驗(yàn)方法風(fēng)險(xiǎn)程度；⑸滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究風(fēng)險(xiǎn)中；⑹嚴(yán)重不良事件的處理措施、分析和追蹤方法；⑺關(guān)注兒童特有的藥物毒性反應(yīng)，選擇合理的對(duì)照組；⑻兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不同階段特點(diǎn)、不同年齡段兒童疾病的表現(xiàn)差異、兒童的成長(zhǎng)性，避免試驗(yàn)導(dǎo)致可能錯(cuò)過(guò)最佳治療期的不利影響；⑼依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度，確立跟蹤審查頻次；⑽試驗(yàn)對(duì)兒童受試者的受益前景和最大化程度，風(fēng)險(xiǎn)受益比的合理性。

2 風(fēng)險(xiǎn)審查在藥物臨床知情同意審查中的應(yīng)用

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)明確指出受試者保護(hù)的措施包括倫理委員會(huì)和知情同意書[7]，在兒童藥物臨床試驗(yàn)中更應(yīng)得到嚴(yán)格的遵循[8]。倫理委員會(huì)對(duì)知情同意書的審查是倫理審查中最為關(guān)鍵的內(nèi)容，如何從風(fēng)險(xiǎn)角度去評(píng)估知情同意書的內(nèi)容及知情同意過(guò)程的合規(guī)尤為關(guān)鍵。GCP中明確說(shuō)明受試者享有完全的知情同意權(quán)，研究者必須真實(shí)、充分地向受試者說(shuō)明有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的情況，獲得受試者的自主知情同意后開展。知情同意過(guò)程應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)倫理原則，由于參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象是兒童這一弱勢(shì)群體，在受試者本人不能行使知情同意時(shí)，必須獲得監(jiān)護(hù)人或其他有合法資格的人的代理知情同意[9]。我國(guó)《民法通則》第十二條指出：10周歲以上的未成年人作為限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與其年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)，而其他民事活動(dòng)則需由其法定代理人代理或征得其法定代理人的同意方可實(shí)施。兒童作為受試者也應(yīng)有被充分告知、表達(dá)個(gè)人意愿和做出決定的權(quán)利，但由于其生理和心理發(fā)育不夠成熟，尚不具備或不完全具備知情同意的能力。目前，我國(guó)大部分藥物臨床試驗(yàn)的知情同意獲得主體仍是兒童受試者的父母或法定監(jiān)護(hù)人，同時(shí)兼顧有兒童受試者自己的意愿，因此，倫理審查中應(yīng)對(duì)其提供的兒童版知情同意書和知情過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格的審查和評(píng)估是否符合知情同意書的設(shè)計(jì)要求。

2.1 知情同意書倫理審查中的風(fēng)險(xiǎn)審查要素 針對(duì)不同版本的知情同意書，倫理審查要關(guān)注點(diǎn)素稍有不同，其審查要素主要包括以下方面：⑴文字描述是否通俗易懂，符合相應(yīng)對(duì)象的閱讀水平和理解能力；⑵尊重兒童拒絕參加的意愿，設(shè)計(jì)兼顧兒童受試者和其父母/法定監(jiān)護(hù)人的不同閱讀水平[9]；⑶內(nèi)容是否清晰、過(guò)于簡(jiǎn)單/復(fù)雜；⑷信息是否充分，內(nèi)容完整；⑸是否存在誘導(dǎo)和夸大的語(yǔ)言；⑹是否設(shè)計(jì)監(jiān)護(hù)人簽名欄；⑺兒童弱勢(shì)群體選擇的公平性，保護(hù)兒童弱勢(shì)群體受試者的措施得當(dāng)；⑻受益和風(fēng)險(xiǎn)是否描述充分和合理；⑼試驗(yàn)過(guò)程中的創(chuàng)傷性操作是否描述完整，完全告知；⑽試驗(yàn)相關(guān)損害的補(bǔ)償/賠償措施是否合理；⑾申辦者是否為試驗(yàn)相關(guān)藥物、檢查及交通費(fèi)用的承擔(dān)者；⑿風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能導(dǎo)致的中止情況是否交代；⒀替代治療的方法和措施；⒁受試者人數(shù)及試驗(yàn)持續(xù)的時(shí)間；⒂知情同意的場(chǎng)所和語(yǔ)言應(yīng)適合兒童特點(diǎn)和要求[10]。

2.2 兒童獲取知情同意過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)審查 知情同意書是受試者表示自愿參加藥物臨床試驗(yàn)最重要的證明性文件，獲得兒童知情同意的過(guò)程是研究者充分告知兒童受試者和其法定監(jiān)護(hù)人參加的是一項(xiàng)新藥的臨床研究，介紹參與臨床試驗(yàn)的全部過(guò)程，其中包括訪視周期、預(yù)期持續(xù)時(shí)間、有創(chuàng)性操作和可能的頻次；如涉及安慰劑對(duì)照時(shí)，明確告知隨機(jī)原則及納入安慰劑組的可能性；告知試驗(yàn)藥物以外的其他備選治療方法；告知受試者具有的權(quán)力，可隨時(shí)退出試驗(yàn)且不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)；告知目前已知和可能無(wú)法預(yù)見(jiàn)的試風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)未來(lái)成長(zhǎng)的預(yù)期不利影響；明確風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)償機(jī)制；不存具有明顯誘導(dǎo)性表述。此外，知情同意過(guò)程的語(yǔ)言應(yīng)能使兒童盡可能充分了解其內(nèi)容，并由主要研究授權(quán)及具有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的兒科醫(yī)生進(jìn)行解釋，在不加任何壓力和影響下，充分尊重兒童受試者本人及其監(jiān)護(hù)人的意愿。為保障兒童受試者的安全和權(quán)益，嚴(yán)格以研究對(duì)象的不可替代性和最大受益、最小損害為原則，如兒童受試者退出試驗(yàn)的決定都必須得到尊重，研究者及法定監(jiān)護(hù)人均應(yīng)兒童受試者本身的利益出發(fā)，做出是否讓其退出試驗(yàn)的合理決定。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，各國(guó)政府均在不遺余力地加強(qiáng)和推動(dòng)兒童藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范管理，鼓勵(lì)和支持兒童藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施，諸多政策法規(guī)出臺(tái)規(guī)范了兒童藥物臨床試驗(yàn)的操作，并為兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查提供給了更多的客觀依據(jù)和參照標(biāo)準(zhǔn)。如歐盟出臺(tái)的有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理學(xué)指南，對(duì)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小原則、建議受試者人數(shù)應(yīng)保持最小有效數(shù)，避免過(guò)度暴露，建立合理有效的應(yīng)急處理預(yù)案等內(nèi)容作有明確的規(guī)定；美國(guó)制定的兒童參與藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)類型與審批要素，則是針對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)類型采取的審批措施和要素進(jìn)行了詳細(xì)描述。我國(guó)也于2015年7月發(fā)布的《兒科人群藥物藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和倫理審等內(nèi)容均提出了明確的要求[11，12]。

兒童作為特殊人群參與藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，研究者應(yīng)嚴(yán)格遵守GCP原則，從保護(hù)弱勢(shì)群體的角度開展試驗(yàn)，嚴(yán)格控制風(fēng)險(xiǎn)與效益比，尤其要關(guān)注導(dǎo)致兒童受試者無(wú)法預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)未來(lái)成長(zhǎng)的遠(yuǎn)期影響。只有采取科學(xué)的態(tài)度，客觀地進(jìn)行評(píng)價(jià)，才能保證受試兒童的利益，促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，提高兒童用藥的合理性，降低藥物不良事件的發(fā)生率，保障兒童享有健康生命權(quán)。