清腦益元湯對(duì)缺血性中風(fēng)急性期患者血清bFGF、PDGF、血漿Hcy、神經(jīng)功能及日常生活能力的影響

鄧子寧 趙霞霞 祝美珍

〔摘要〕 目的 探討清腦益元湯在治療缺血性中風(fēng)（cerebral ischemic stroke， CIS）急性期患者中對(duì)生長(zhǎng)因子、炎癥損傷修復(fù)、神經(jīng)功能及日常生活能力的影響。方法 將60例CIS急性期患者分為清腦益元湯組（觀察組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組），每組30例。對(duì)照組入院后給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用清腦益元湯，共治療14 d。觀察治療前后兩組患者血漿同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）、血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）及血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor， PDGF）的變化，治療前后對(duì)兩組患者的神經(jīng)功能（NIHSS評(píng)分）和日常生活能力（Barthel指數(shù)評(píng)分）進(jìn)行評(píng)定比較。結(jié)果 治療后，兩組患者血漿Hcy濃度均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前下降，Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前升高，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 清腦益元湯可能有促進(jìn)CIS急性期患者炎癥損傷修復(fù)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管內(nèi)皮新生的作用，能有效改善患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，值得臨床推廣應(yīng)用。

〔關(guān)鍵詞〕 缺血性中風(fēng);急性期;清腦益元湯;同型半胱氨酸;堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子;血小板源性生長(zhǎng)因子;NIHSS;Barthel指數(shù)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R255.2 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.021

〔Abstract〕 Objective To investigate the effects of Qingnao Yiyuan Decoction on growth factor， inflammatory damage repair， nerve function and activities of daily living in patients with ischemic cerebrovascular disease （ICD）. Methods A total of 60 patients with acute ICD who met the diagnostic criteria were divided into a Qingnao Yiyuan Decoction group （observation group） and a conventional treatment group （control group）， with 30 cases in each group. The control group was given conventional treatment after admission， and the observation group was given Qingnao Yiyuan Decoction on the basis of conventional treatment in the control group， for a total of 14 days. The changes of plasma homocysteine （Hcy）， serum basic fibroblast growth factor （bFGF） and platelet-derived growth factor （PDGF） in the 2 groups before and after treatment were observed. Before and after treatment， the neurological function （NIHSS score） and activities of daily living （Barthel index score） were determined and compared between the 2 groups. Results After treatment， the plasma Hcy concentration of the 2 groups decreased compared with that before treatment， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）; After treatment， the serum bFGF and PDGF concentrations of the 2 groups were increased than those before treatment， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）; after treatment， the NIHSS scores of the 2 groups were decreased， and the Barthel index score was increased than that before treatment. The NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group， and the score of Barthel index was higher than that of control group. The differences were both statistically significant （P<0.05）. Conclusion Qingnao Yiyuan Decoction may promote the repair of inflammatory injury， inhibit the apoptosis of nerve cells and promote the neovascularization of vascular endothelium in patients with ICD. It can effectively improve the neurological function and activities of daily living of patients， which is worthy of clinical application.

〔Keywords〕 ischemic stroke; acute phase; Qingnao Yiyuan Decoction; homocysteine; basic fibroblast growth factor; platelet-derived growth factor; NIHSS; Barthel index

缺血性中風(fēng)（cerebral ischemic stroke， CIS）是一類(lèi)因腦缺血損傷后，局部血液循環(huán)中斷而引起的神經(jīng)功能障礙性疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高的“四高”特點(diǎn)[1]。目前，在我國(guó)其發(fā)病率約占腦卒中總發(fā)病率的60%～80%[2]，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病。腦缺血損傷一旦發(fā)生后，神經(jīng)干細(xì)胞被刺激增殖、遷移和分化，而神經(jīng)干細(xì)胞的一系列變化正是促進(jìn)神經(jīng)再生和損傷修復(fù)的過(guò)程[3]，而早前被提出的“神經(jīng)血管單元”的概念，已被中西醫(yī)嘗試從其各個(gè)靶點(diǎn)途徑研究，以達(dá)到促進(jìn)血管新生、修復(fù)受損神經(jīng)元、減輕炎癥反應(yīng)帶來(lái)的血管內(nèi)皮破壞及血栓形成等[4]。本文從清腦益元湯入手，以期尋找炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮功能變化的關(guān)系，以及中醫(yī)藥對(duì)CIS的部分作用依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

收集2017年7月至2019年10月來(lái)自遵義市中醫(yī)院心腦病科住院的CIS病例共60例，按照入院順序逐一編排序號(hào)，利用隨機(jī)數(shù)字表分為清腦益元湯組（觀察組）和常規(guī)治療組（對(duì)照組），每組30例，兩組患者一般資料（性別、年齡、病程）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

1.2 ?病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ?診斷標(biāo)準(zhǔn) ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組的《中國(guó)各類(lèi)主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》中關(guān)于CIS的診斷要點(diǎn)[5];中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中關(guān)于缺血性中風(fēng)的診斷要點(diǎn)[6]。

1.2.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn) ?（1）符合上述中醫(yī)、西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）所納入的CIS病例年齡區(qū)間為40～75歲的首次發(fā)病病人;（3）未接受過(guò)腦梗死方面（如溶栓等）治療;（4）發(fā)病天數(shù)在2周以?xún)?nèi);（5）沒(méi)有嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸、免疫、消化、血液等系統(tǒng)疾病;（6）告知患者試驗(yàn)過(guò)程及相應(yīng)的抽血事項(xiàng)，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 ?排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）發(fā)病天數(shù)超過(guò)2周者;（2）在發(fā)病近期內(nèi)有感染病史的患者;（3）在CT或MRI檢查后結(jié)果顯示有顱內(nèi)出血者;（4）合并有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病者;（5）經(jīng)檢查證明由如顱內(nèi)腫瘤、心臟病等疾病合并心房顫動(dòng)引起腦梗死的患者;（6）近2周應(yīng)用過(guò)抗癲癇藥等藥物的患者。

1.3 ?治療方法

1.3.1 ?對(duì)照組 ?入院后給予CIS患者常規(guī)治療，包括：進(jìn)行如控制患者血壓/血脂/血糖、吸氧、維持水電解質(zhì)平衡及其他基本支持治療，并加予阿司匹林（每次50～150 mg，1次/d，廣東九明制藥有限公司生產(chǎn)）抗血小板聚集、尼莫地平（每日30～120 mg，分3次服用，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）改善腦循環(huán)、依達(dá)拉奉（每次30 mg，2次/d，用時(shí)以適量的生理鹽水稀釋?zhuān)?0 min內(nèi)靜脈滴注完，南京長(zhǎng)澳制藥有限公司生產(chǎn)）營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等西藥治療。

1.3.2 ?觀察組 ?在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加中藥湯劑——清腦益元湯，具體藥物組成如下：水牛角（先煎）30 g，燙水蛭8 g，紅景天20 g，赤芍、川牛膝、紫河車(chē)各15 g，三七、熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉各10 g。上述湯劑從入院后開(kāi)始，每日1劑，由本院藥劑科代煎，總量煎取300 mL，分早中晚3次溫服。

1.3.3 ?療程 ?均連續(xù)治療14 d。

1.4 ?血液標(biāo)本的采集與測(cè)定

抽取入選者住院第1天及第14天患者清晨時(shí)空腹靜脈血約1.5 mL：一組予離心后取血清，采用ELISA法進(jìn)行堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor， PDGF）的測(cè)定;另一組予加枸櫞酸鈉0.2 mL，再離心后取血漿，采用循環(huán)酶法進(jìn)行同型半胱氨酸（Homocysteine， Hcy）測(cè)定。

1.5 ?相關(guān)功能評(píng)定

1.5.1 ?神經(jīng)功能評(píng)定 ?神經(jīng)功能恢復(fù)情況采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）[7]評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能，包括神經(jīng)意識(shí)狀態(tài)、凝視、視野、感覺(jué)、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)等方面，總分42分，分值越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.5.2 ?日常生活能力評(píng)定 ?采用日常生活能力評(píng)定量表（Barthel指數(shù)）[8]分析患者日常生活能力，量表總分100分（>60分為生活基本自理;40～60分為中度殘疾;20～40分為重度殘疾;<20分為完全殘疾），分?jǐn)?shù)越高表示獨(dú)立能力越強(qiáng)。

1.6 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

收集所納入患者的所有信息并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，計(jì)量資料以“x±s”表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以“例（%）”表示，行？字2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 ?兩組患者治療前后血漿Hcy濃度的比較

治療前，兩組患者血漿Hcy濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血漿Hcy濃度均較治療前下降（P<0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 ?兩組患者治療前后血清bFGF、PDGF濃度的比較

治療前，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血清bFGF、PDGF濃度均較治療前升高（P<0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 ?兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分及Barthel 指數(shù)評(píng)分比較

治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前下降，Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

腦缺血損傷是由局部血流減少或中斷導(dǎo)致一定范圍內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞及血管等組織受損的病理過(guò)程，而此病理過(guò)程形成的缺血半暗帶的神經(jīng)功能恢復(fù)成為現(xiàn)在的熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CIS的治療主要以早期溶栓為主，輔以神經(jīng)保護(hù)，但這些措施容易受時(shí)間窗限制，并且存在很大風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前，中醫(yī)藥在防治CIS方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已有研究證明某些中藥復(fù)方及單味中藥均能提高某些細(xì)胞因子的分泌，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化[10-11]。

《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為腦髓由腎精化生而成，腎精是腦髓形成的物質(zhì)基礎(chǔ)。CIS是由各種致病因素相互作用而成，一旦發(fā)生，腦髓受損。近年來(lái)，“瘀-痰-熱-毒”在中風(fēng)中被進(jìn)一步提出，氣機(jī)逆亂、升降失和是中風(fēng)形成的主要病機(jī)，并最終導(dǎo)致氣血津液等運(yùn)行失常，從而產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，痰瘀互結(jié)化熱，從而形成熱毒。近年來(lái)，熱毒被當(dāng)作是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)被提出來(lái)，熱毒傷髓，腦髓失養(yǎng)，循環(huán)往復(fù)。清腦益元湯是根據(jù)“祛瘀生新，精成髓生”理論化裁而成，方中：水牛角、水蛭共為君藥，行清熱解毒、活血通絡(luò)作用;赤芍、三七、紅景天清熱涼血、益氣活血、散瘀通絡(luò)，紫河車(chē)、肉蓯蓉益精血、補(bǔ)腎陽(yáng)，共為臣藥;熟地黃、川牛膝共為佐藥，活血不耗血，并滋陰養(yǎng)血;制何首烏補(bǔ)肝腎、益精血，為使藥。清腦益元湯全方活血祛瘀、清熱解毒、益精生髓，從而中斷惡性病理循環(huán)、遏制錯(cuò)綜復(fù)雜的病理產(chǎn)物結(jié)合，并予養(yǎng)腎生髓，以求生化之源源源不斷，達(dá)到清補(bǔ)兼施的效果[12-13]。

在機(jī)體對(duì)氧自由基的消除過(guò)程中，Hcy通過(guò)自身基團(tuán)的參與，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生功能性的破壞，使之變性、壞死、脫落，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，使得血小板更易聚集于破損的血管內(nèi)皮處，加重血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能導(dǎo)致CIS的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。Hcy可能就是通過(guò)上述過(guò)程抑制了血管再生，阻礙了血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，導(dǎo)致腦部血液循環(huán)供應(yīng)的中斷或不及時(shí)，從而進(jìn)一步影響了CIS患者神經(jīng)功能的康復(fù)[14]。研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的存在在神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、遷移和分化中扮有重要角色[15]，bFGF作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子中的一員，不止有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用，還通過(guò)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞在其增殖、分化等過(guò)程中的促進(jìn)作用，進(jìn)一步改善了缺血缺氧的內(nèi)環(huán)境，并刺激了腦損傷后神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血缺氧損傷后，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的PDGF釋放增多[16]。作為肽類(lèi)生長(zhǎng)因子的bFGF、PDGF可以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到腦保護(hù)作用，并且有促進(jìn)血管增生與重塑作用，參與新生血管內(nèi)膜形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組相較于對(duì)照組血漿Hcy濃度明顯較低（P<0.05），證明清腦益元湯在血管內(nèi)皮保護(hù)方面存在有益作用;經(jīng)清腦益元湯治療后，可增加血清bFGF、PDGF的表達(dá)含量（P<0.05），且較對(duì)照組明顯增加（P<0.05），說(shuō)明清腦益元湯可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在促進(jìn)血管增生、重塑與血管內(nèi)膜形成方面均有一定的作用。此外，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。綜上所述，清腦益元湯可促進(jìn)CIS急性期患者炎癥損傷修復(fù)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管內(nèi)皮新生，能有效改善患者的神經(jīng)功能和日常生活能力，值得臨床推廣應(yīng)用。但本實(shí)驗(yàn)不能在各時(shí)間點(diǎn)完整呈現(xiàn)各靶點(diǎn)的表達(dá)，今后可嘗試從中醫(yī)藥方面的用藥多樣性及治療過(guò)程中的時(shí)間窗局限性等方面，進(jìn)一步予以挖掘與探討。

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