溴隱亭聯(lián)合美多芭治療醒狀昏迷患者的效果及安全性分析

黃劍，陳小寶，張濤，錢鎖開

江西嘉佑曙光骨科醫(yī)院，南昌 333000

急性顱腦損傷患者進(jìn)入昏迷狀態(tài)，在停用呼吸機(jī)、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑后，患者出現(xiàn)睜眼、自主呼吸、自發(fā)或刺激引出各種反射，這種狀態(tài)稱之為瞪眼昏迷、去皮質(zhì)狀態(tài)、醒狀昏迷等，俗稱“植物人”［1］。目前臨床針對醒狀昏迷尚缺乏有確切療效的治療方法。目前常用的促醒藥物較多，主要以腦代謝促進(jìn)藥物（如巴胺類藥物、促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞代謝藥等）為主［2,3］。溴隱亭是一種多巴胺受體激動劑，是昏迷患者的臨床常規(guī)藥物，但長期服用會影響患者體內(nèi)內(nèi)分泌激素的協(xié)調(diào)平衡［4］。美多芭為左旋多巴與芐絲肼的混合劑，能穿透血腦屏障并轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚Ｗo(hù)神經(jīng)元，但長期服用會出現(xiàn)晨僵、幻覺等不良反應(yīng)。為提高醒狀昏迷患者的治療效果，筆者將溴隱亭聯(lián)合美多芭用于治療醒狀昏迷患者40 例，以觀察該治療方法對醒狀昏迷患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2017年10 月—2019 年12 月于我院就診的因顱腦外傷、腦出血術(shù)后昏迷時間＞4 周的患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各40 例。對照組：男25 例，女15 例；年齡24～73 歲，平均（42.49±2.83）歲；昏迷時間1～7 個月，平均（4.34±0.98）個月；病因：顱腦損傷12 例，顱內(nèi)腫瘤術(shù)后16 例，腦出血12 例。觀察組：男26 例，女14 例；年齡25～74 歲，平均（42.15±2.81）歲；昏迷時間1～8 個月，平均（4.24±1.30）個月；病因：顱腦損傷13 例，顱內(nèi)腫瘤術(shù)后17 例，腦出血10 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可對比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)昏迷時間達(dá)1 個月或以上；②眼睛睜開，眼瞼活動自如，眼球漫無目的轉(zhuǎn)動，能保持自主呼吸和血壓，認(rèn)知功能喪失；③有睡眠－醒覺周期；④不能說話且不接受任何指令，四肢不能獨(dú)立活動；⑤大小便失禁；⑥生命體征穩(wěn)定。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肝腎功能不全；②出現(xiàn)顱內(nèi)感染、顱內(nèi)占位等并發(fā)癥者；③存在嚴(yán)重聯(lián)合傷；④對治療藥物過敏者。

1.3 治療方法對照組：服用溴隱亭（Future Health Pharma GmbH，批準(zhǔn)文號：H20160030，規(guī)格：2.5 mg），2.5 mg/次，3 次/d，鼻飼給藥。用藥1 周后，無特殊不良反應(yīng)，5.0 mg/次，3 次/d。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合服用美多芭［上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：0.25 g（左旋多巴200 mg，芐絲肼50 mg）］。第一周，125 mg/次，2 次/d，鼻飼給藥。以后每隔2 周可以增加125 mg，每日量不能超過1 g，分3 次服用。

每2 周為一個周期。對照組與觀察組均治療9個周期。

1.4 觀察指標(biāo)比較治療前及治療第3、6、9 個周期的治療效果、神經(jīng)功能及不良反應(yīng)。（1）療效評定采用持續(xù)植物狀態(tài)（PVS）評分量表進(jìn)行評估。每3 個周期進(jìn)行一次評分，動態(tài)觀察患者的治療情況。PVS 評分總分為18 分，意識基本恢復(fù)為12～18 分，脫離植物狀態(tài)計(jì)10～11 分，過渡性植物狀態(tài)計(jì)8～9分，不完全植物狀態(tài)計(jì)4～7 分，＜3 分為完全植物狀態(tài)。分?jǐn)?shù)越高表示患者意識恢復(fù)越好。（2）神經(jīng)功能采用殘疾狀況評分量表（EDSS）進(jìn)行評估。以中樞神經(jīng)系統(tǒng)8 個功能系統(tǒng)的評價為基礎(chǔ)，低級別區(qū)0～5.0 分，側(cè)重于視覺、腦干、錐體功能、小腦功能、感覺功能、膀胱直腸功能和大腦系統(tǒng)綜合功能，高級別區(qū)5.5～10 分，側(cè)重運(yùn)動系統(tǒng)主要是行走功能和日常生活限制的評價，最終得分由這些系統(tǒng)的功能評分與行走能力評分共同決定，但行走能力和日常生活限制評分起決定性作用。EDSS評分總分為55 分，分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。（3）記錄并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括皮膚過敏、口干下肢痙攣、脫發(fā)、便秘等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)。以（）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料結(jié)果以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PVS 評分比較治療前，兩組PVS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第3、6、9 個周期，兩組PVS 評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組PVS評分比較（，n=40） 分

表1 兩組PVS評分比較（，n=40） 分

2.2 兩組EDSS 評分比較治療前，兩組EDSS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第3、6、9 個周期，兩組EDSS 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組EDSS評分比較（，n=40） 分

表2 兩組EDSS評分比較（，n=40） 分

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組皮膚過敏、口干下肢痙攣、脫發(fā)、便秘等發(fā)生率低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n=40） 例（%）

3 討論

醒狀昏迷是在重度昏迷的急性階段經(jīng)過積極治療而好轉(zhuǎn)，一部分患者雖然存在存活，但轉(zhuǎn)入長期持續(xù)的無意識狀態(tài)。這種病人雖無意識，也無自主運(yùn)動，終日靜臥不動，但有睡眠周期，少數(shù)能吸吮吞咽，眼能睜閉，狀似清醒。

本研究結(jié)果顯示，相較于對照組，觀察組PVS評分較高，EDSS 評分與不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說明溴隱亭聯(lián)合美多芭可改善醒狀昏迷患者的神經(jīng)功能，促進(jìn)患者恢復(fù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。分析其原因在于，溴隱亭是多巴胺受體激動劑，具有多巴胺能的活性，能激活多巴胺受體。當(dāng)腦細(xì)胞受損時，患者大腦多巴胺遞質(zhì)減少，溴隱亭可選擇性作用于腦內(nèi)多巴胺（D2）受體突觸后膜，提高其敏感性，在多巴胺遞質(zhì)減少時，能提高其中樞效能作用［5,6］。此外，該藥可刺激多巴胺受體，恢復(fù)紋狀體神經(jīng)化學(xué)平衡；用藥后吸收快，效果好，吸收率約為28%，由于廣泛的首過代謝，生物利用度僅有6%，血漿藥物濃度達(dá)峰時間為1～3 h，濃度與劑量呈正比，口服后1～2 h 發(fā)揮藥物作用，持續(xù)8～12 h，作用時間較左旋多巴為長［7,8］。但溴隱亭引發(fā)的不良反應(yīng)較高，主要原因與劑量的大小有關(guān)，低劑量使用會導(dǎo)致惡心、嘔吐和眩暈等癥；高劑量使用溴隱亭會產(chǎn)生精神類幻覺，導(dǎo)致精神錯亂。

美多芭是一種由左旋多巴和芐絲肼組成的復(fù)方制劑，具有抑制左旋多巴在腦外的脫羧作用，提高腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成多巴胺的效率。由于醒狀昏迷患者腦基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺含量不足，患者腦組織神經(jīng)元的損傷與多巴胺受體數(shù)量的下降及敏感性下降密切相關(guān)［9,10］。用藥后，左旋多巴會迅速經(jīng)大腦和腦組織外的反應(yīng)脫羧基產(chǎn)生多巴胺，使左旋多巴大部分無法到達(dá)基底節(jié)，而外周多巴胺常引起不良反應(yīng)［11］。因此，抑制左旋多巴在腦外組織的脫羧作用十分重要。多巴胺是腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產(chǎn)物，也是多巴胺前體，其在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下產(chǎn)生；左旋多巴能通過血腦屏障，而多巴胺本身不能，因此左旋多巴被用作增加多巴胺水平的前藥［12］。左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑芐絲肼同時給藥，即可達(dá)到這一目的。

綜上所述，美多芭與溴隱亭可顯著改善醒狀昏迷患者的神經(jīng)功能，促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣。