孕激素在先兆流產治療中的效果評價

曹金翔，吳潔

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇省人民醫(yī)院婦產科，南京 210036)

先兆流產(Threatened abortion)指妊娠28周前，出現少量陰道流血和(或)下腹疼痛，宮口未開、胎膜未破、妊娠物尚未排出，子宮大小與停經周數相符[1]。研究顯示，約25%孕婦會經歷先兆流產，其中50%可能發(fā)展為難免流產[2]。先兆流產的發(fā)生與染色體、基因、激素水平、免疫因素、母體因素、環(huán)境因素等有密切關系。孕激素的生理作用為松弛子宮平滑肌、抑制子宮收縮、改善子宮血液供應等，利于子宮為胚胎著床做好準備[3]。此外，越來越多的證據表明，孕激素可以通過免疫調節(jié)機制來改善母體的免疫耐受，在妊娠維持中發(fā)揮著重要作用[4-6]。鑒于文獻報道孕激素在先兆流產患者中的治療效果仍不一致[7-16]，涉及的孕激素制劑和用藥途徑也不盡相同，使得關于孕激素在先兆流產中的選擇和應用尚存在爭議。2018年Cochrane的系統評價結果顯示，先兆流產患者中孕激素治療組的流產風險顯著降低[17]，但是美國婦產科協會(ACOG)指南則提出孕激素治療早期先兆流產的絕對獲益尚不明確，仍然缺乏決定性的證據支持。所以，本研究對孕激素在先兆流產患者中的治療效果進行了Meta分析，旨在為臨床應用提供理論依據及價值。

資料與方法

一、文獻檢索、文獻納入及排除標準

全面檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane Database of Clinical Trials和ClinicalTrials.gov數據庫，檢索時限均從建庫至2020年5月；同時手工檢索綜述及相關的參考文獻。英文檢索詞包括：(“progesterone” OR “pregnenedione” OR “dydrogesterone”)AND(“inevitable abortion” OR “threatened abortion” OR “threatened miscarriage”)AND(“clinical trial” OR “randomized controlled trial”)。

文獻納入標準：(1)研究類型為隨機對照研究；(2)研究對象為先兆流產患者；(3)試驗組患者使用孕激素，對照組患者使用安慰劑或未治療；(4)結局指標為療效對比，包括流產率及活產率，新生兒先天性異常和低體重。文獻排除標準：(1)綜述、病例報告、通訊以及藥代動力學等臨床試驗研究；(2)重復數據發(fā)表的論文；(3)臨床試驗方案；(4)未匯報主要結局指標，無法提取、轉換、獲取數據或數據存在統計學錯誤的研究。

二、資料提取及質量評價

提取資料包括研究名稱、所在地、時間、組別、樣本量、孕激素制劑種類、用藥途徑、用法用量、結局指標事件數、相對危險度及可信區(qū)間，并根據Cochrane手冊5.1.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究的隨機序列的產生(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、實施者與參與者雙盲(實施偏倚)、選擇性報道(發(fā)表偏倚)及其他偏倚等進行評價。兩名研究者分別獨立進行以上資料提取以及質量評價，兩者出現分歧時通過小組討論確定最終結果。研究原文中未提供的重要資料，嘗試聯系通訊作者以獲得相對完整的資料。

三、統計分析

數據分析使用RevMan5.3軟件進行系統評價。對于二分類變量(計數資料)選用相對危險度(relative risk，RR)作為效應量，各效應量均采用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用I2檢驗評價各研究及亞組之間的異質性，無明顯統計學異質性時(P>0.1，I2<50%)首選固定效應模型；存在統計學異質性時(P<0.1，I2≥50%)則首選隨機效應模型進行統計分析。此Meta分析采用0.05作為檢驗水準，P<0.05認為差異有統計學意義。采用漏斗圖(Funnel plot)評價研究發(fā)表偏倚，若圖形左右對稱說明結果存在發(fā)表偏倚的風險較低，反之則可能存在發(fā)表偏倚的風險。若Meta分析結果存在較大異質性，通過亞組分析及敏感性分析找到異質性的來源。敏感性分析通過改變分析模型及逐篇排除納入文獻來進行分析。

結 果

一、納入文獻的基本特征及質量評價

通過檢索各數據庫，初步篩選得到85篇，通過閱讀文獻題目和摘要，行全文評估后，排除重復的隨機對照研究和無法提取數據的文獻，最終納入研究的文獻為11篇[7-16，18]，文獻篩選流程(圖1)。涉及的孕激素包括黃體酮和地屈孕酮，其中黃體酮包括天然黃體酮膠囊、栓劑和凝膠。共計5 076例受試者(其中6項研究用安慰劑作為對照組，另外5項以未治療作為對照組)納入研究的具體資料(表1)。

圖1 文獻篩選流程

由兩名研究者對納入的隨機對照試驗進行偏移風險評價。在隨機序列產生及分配隱藏方面，4個研究[11-12，14，18]為低風險，4個研究[7-8，13，16]為較高風險，3個研究[9-10，15]為高風險。較早發(fā)表的研究存在相對較高的偏倚風險，近10年內發(fā)表的研究得益于試驗設計偏倚風險相對較低。

二、Meta分析結果

1.流產率：共納入11項研究(受試者5 076名)，與對照組相比，孕激素組先兆流產患者的流產率顯著降低 [RR=0.84，95%CI(0.76，0.94)，I2=18%，P=0.002]；但亞組間存在異質性，I2均大于50%，行亞組分析。

根據孕激素制劑不同進行亞組分析：使用地屈孕酮作為孕激素制劑的研究有5項(660名受試者)；使用黃體酮作為孕激素制劑的研究有6項(4 416名受試者)。與對照組相比，地屈孕酮亞組和黃體酮亞組先兆流產患者的流產率均顯著下降[地屈孕酮亞組：RR=0.54，95%CI(0.39，0.75)，I2=0%，P=0.000 3；黃體酮亞組：RR=0.89，95%CI(0.79，1.00)，I2=0%，P=0.04](圖2)。

表1 納入研究的文獻基本情況

圖2 兩種孕激素制劑亞組流產率的Meta分析森林圖

根據孕激素不同給藥途徑進行亞組分析：口服孕激素亞組有6項研究(731名受試者)，與對照組相比，口服用藥亞組先兆流產患者的流產率顯著下降[RR=0.56，95%CI(0.41，0.76)，I2=0%，P=0.000 3]；經陰道用藥亞組有5項研究(4 345名受試者)，與對照組相比，經陰道用藥亞組先兆流產患者的流產率無統計學差異[RR=0.89，95%CI(0.80，1.00)，I2=0%，P=0.05](圖3)。

圖3 兩種給藥途徑亞組流產率的Meta分析森林圖

根據不同地區(qū)人群進行亞組分析：亞洲地區(qū)有6項研究(767名受試者)，歐洲地區(qū)有5項研究(4 309名受試者)。孕激素組與對照組相比，不同地區(qū)先兆流產患者的流產率均顯著降低[亞洲地區(qū)：RR=0.61，95%CI(0.45，0.84)，I2=6%，P=0.002；歐洲地區(qū)：RR=0.88，95%CI(0.79，0.99)，I2=0%，P=0.030]。根據不同研究規(guī)模進行亞組分析：樣本量<100的研究有5項(249名受試者)，樣本量>100的研究有6項(4 827名受試者)。孕激素組與對照組相比，不同研究規(guī)模中先兆流產患者的流產率均顯著降低[樣本量<100：RR=0.58，95%CI(0.35，0.96)，I2=0%，P=0.040；樣本量>100：RR=0.86，95%CI(0.77，0.96)，I2=48%，P=0.006](表2)。

表2 不同地區(qū)人群及研究規(guī)模亞組流產率分析結果

2.活產率：共納入6項研究(受試者4 651名)，與對照組相比，孕激素組活產率顯著提高[RR=1.04，95%CI(1.01，1.08)，I2=23%，P=0.02]；但亞組間存在異質性，I2均大于50%，行亞組分析。

根據孕激素制劑不同進行亞組分析：地屈孕酮亞組有2項研究(337名受試者)，與對照組相比，該亞組的活產率顯著提高[RR=1.19，95%CI(1.05，1.34)，I2=0%，P=0.007]；黃體酮亞組有4項研究(4 314名受試者)，黃體酮亞組活產率與對照組無顯著差異[RR=1.03，95%CI(1.00，1.07)，I2=0%，P=0.09](圖4)。

圖4 兩種孕激素制劑亞組新生兒活產率的Meta分析森林圖

根據孕激素用藥途徑不同進行亞組分析：口服孕激素亞組包括3項研究(408名受試者)，口服孕激素組較對照組顯著提高活產率[RR=1.15，95%CI(1.02，1.28)，I2=3%，P=0.02]；經陰道孕激素亞組包括3項研究(4 243名受試者)，經陰道應用孕激素組與對照組在提高活產率上無統計學差異[RR=1.03，95%CI(1.00，1.07)，I2=0%，P=0.08](圖5)。

圖5 孕激素不同用藥途徑對新生兒活產率影響的Meta分析森林圖

3.新生兒相關結局：先天性異常發(fā)生率包括3項研究(4 375名受試者)，研究中的先天性異常主要包括先天性心臟病、神經管畸形、未明原因的異常等，采用固定效應模型分析，孕激素組與對照組的新生兒先天性異常發(fā)生率無統計學差異[RR=1.00，95%CI(0.72，1.38)，I2=0%，P=0.99](圖6)。新生兒低體重發(fā)生率包括5項研究(4 580名受試者)，采用固定效應模型分析，孕激素組與對照組的新生兒低體重發(fā)生率無統計學差異[RR=0.94，95%CI(0.79，1.11)，I2=45%，P=0.46](圖7)。

圖6 孕激素組與對照組新生兒先天性異常的Meta分析森林圖

圖7 孕激素組與對照組新生兒低體重的Meta分析森林圖

三、敏感性分析

針對主要結局指標，通過變換固定效應模型與隨機效應模型對比敏感性分析，大部分結果未發(fā)生實質性的改變，結果可靠。但值得注意的是，根據不同孕激素制劑行亞組分析，評估黃體酮組和對照組對流產率的影響時，固定效應模型分析結果[RR=0.89，95%CI(0.79，1.00)，P=0.04]與隨機效應模型分析結果[RR及95%CI不變，而P=0.05]有異，此亞組分析結果的穩(wěn)定性以及意義需結合臨床慎重解讀。

研究發(fā)現，孕激素治療先兆流產在亞組間存在明顯異質性，I2可高達86.9%，通過逐一去除單篇文獻研究，發(fā)現異質性來源為Coomarasamy等[18]的研究。

四、發(fā)表偏倚

孕激素對先兆流產患者流產率影響的漏斗圖(圖8A)結果及孕激素對新生兒活產率影響(圖8B)的漏斗圖結果均未指出納入文獻存在明顯發(fā)表偏倚。

A.流產率；B.新生兒活產率圖8 漏斗圖

討 論

既往的系統評價及Meta分析顯示，使用孕激素可以降低先兆流產患者的流產率，其中口服孕激素可以顯著降低流產率[19-21]。但以往的文獻納入研究的樣本量有限，可能影響結論的準確度，且各國指南或共識對于孕激素治療先兆流產的推薦意見存在差異，歐洲孕激素學會在其孕激素使用指南中明確推薦口服地屈孕酮用于預防和治療先兆流產[22]；中國專家組建議綜合考慮患者情況經驗性應用孕激素[23]；但ACOG指南專家組則提出孕激素治療早期先兆流產的絕對獲益尚不明確。

本研究針對臨床使用孕激素治療先兆流產所存在的爭議，納入近年來最新的研究進行分析，主要結局指標為流產率與活產率。結果顯示，孕激素可顯著降低先兆流產患者的流產率，這與Lee等[19]通過Meta分析發(fā)現孕激素治療可降低先兆流產患者的流產率與Wahabi等[17]在Cochrane系統評價研究結果一致。在不同用藥途徑亞組分析中，Cochrane系統評價中口服孕激素可顯著降低流產率，但陰道用孕激素此作用不顯著[17]；Wang等[20]的分析也同樣提示口服孕激素獲益更顯著。本研究的亞組分析結果與以上研究結論一致。不同孕激素制劑亞組分析中，三項研究[19-20，24]均顯示地屈孕酮組獲益顯著，而黃體酮組獲益和對照組相比無統計學差異。本研究也提示地屈孕酮可顯著降低先兆流產患者的流產率，但黃體酮亞組與上述研究中的結果不同，本研究結果顯示黃體酮亞組與對照組有統計學差異，但是否提示黃體酮組可以顯著降低流產率仍需斟酌。此外，因其在進行敏感性分析時，由固定效應模型變換為隨機效應模型后，RR值不變，但P值變?yōu)?.05，分析發(fā)現，黃體酮亞組中納入的6項研究中，Turgal等[14]是其中唯一一項口服孕激素研究，其余5項均為陰道用藥，固定效應模型下，嘗試剔除此項研究后發(fā)現統計學差異消失，此結果與Li等[25]的Meta分析相關結果一致，可能與上文用藥途徑亞組分析中口服孕激素制劑獲益更顯著相關。

除流產率外，活產率同樣也是近年來備受臨床關注的結局指標。本研究在針對活產率的分析中發(fā)現孕激素組可顯著提高活產率，不同孕激素制劑亞組中地屈孕酮作用較為顯著，不同用藥途徑亞組中口服孕激素作用顯著，與Li等[25]的分析結果一致。

值得探討的是，Meta分析中納入的研究均為口服孕激素或陰道用孕激素與對照組比較。Czajkowski等[26]的研究中口服孕激素組與陰道用藥組的流產率分別為8.3%和13.8%，而Siew等[27]的研究中口服孕激素組與陰道用藥組的流產率分別為15.3%和10.2%；但目前這類研究相對缺乏，樣本量偏小，尚無法合并得出可靠結論。綜合分析，口服地屈孕酮相對于陰道用黃體酮在先兆流產的患者中降低流產率和提高活產率方面可能存在優(yōu)勢的潛在原因有：其一，陰道用黃體酮會引起局部刺激，致分泌物增多，出血增加，患者依從性下降，口服相對簡便易行，依從性較高[27]；其二，不同的孕激素制劑具有不同的分子結構和藥理學效應，在免疫保護機制等方面可能存在差異。此前有研究提示地屈孕酮增加孕酮誘導封閉因子(Progesterone-induced blocking factor，PIBF)的作用強于黃體酮，提示在免疫保護機制方面不同的制劑間可能存在差異[28]。

在不同地區(qū)人群的亞組分析中，也發(fā)現孕激素可降低先兆流產患者的流產率，但存在一定差異，亞洲人群可降低39%，歐洲人群降低12%；與此相似，Wang等[20]的分析顯示地屈孕酮的獲益在亞洲人種中更為顯著。這一差異未來可通過更大規(guī)模的RCT進一步驗證。關于對新生兒相關結局指標的影響，孕激素治療均未增加新生兒先天性異常及新生兒低體重的發(fā)生率，但因納入的研究只有一部分報告了相關結局，所以結果具有一定的局限性。

本研究的優(yōu)勢為納入了近年來最新的相關研究，結局指標不僅包括了流產率，還關注了活產率及新生兒相關結局；亞組分析分別從不同孕激素制劑、不同孕激素給藥途徑、不同種族人群和不同研究規(guī)模多個維度對結局指標進行了分析。但本研究也存在不足：在納入的所有試驗中，基線特征(如流產史)、結局的定義和治療(孕激素的劑量和持續(xù)時間)可能存在差異，導致臨床異質性；其次，納入試驗的樣本量偏?。坏谌?，雖然本研究評估了孕激素對新生兒相關結局指標的影響，但長期隨訪仍為必須。以上所有因素都可能影響研究結果的可靠性。

綜上所述，孕激素可以降低先兆流產患者的流產率，提高新生兒活產率，且未增加新生兒相關不良結局的發(fā)生。亞組分析的結果提示，這一獲益可能由口服孕激素組驅動，而陰道用孕激素未能顯著降低流產率和提高新生兒活產率。此外，本研究結果顯示，口服地屈孕酮的治療可以降低先兆流產患者的流產率以及提高活產率，值得臨床推薦應用。未來，還需要更大規(guī)模針對特定人群的臨床試驗來驗證孕激素的風險與獲益。