顱內原發(fā)性惡性黑色素瘤的診治進展

孫連杰 王琳潔 楊小朋

黑色素瘤為高度惡性腫瘤，起源于黑色素細胞，主要發(fā)生于皮膚、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜及軟腦膜等組織[1]。顱內惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）是中樞神經系統(tǒng)較罕見的一種腫瘤，預后差，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。顱內原發(fā)性MM 占顱內原發(fā)腫瘤的0.18%～0.56%，顱內繼發(fā)性MM 占顱內轉移瘤的2%～7%[2]。顱內原發(fā)性MM 罕見，臨床表現缺乏特異性，術前多誤診。本文就顱內原發(fā)性MM診治進展進行綜述。

1 臨床特點

原發(fā)性顱內MM主要由起源于神經嵴的軟腦膜黑色素細胞發(fā)展而來，可見于腦底部、腦室、視交叉、腦葉的溝裂、腦干網狀結構、黑質、藍斑和脈絡膜等部位，特別是延髓的腹外側最為多見[3]。原發(fā)性顱內MM 通常單發(fā)，生長緩慢，在任何年齡階段均可發(fā)生，但絕大多數發(fā)生于成人，好發(fā)年齡段為45～50歲。MM 存在雌激素受體，與雌激素結合后能抑制腫瘤生長，因此，男性多見[4，5]。顱內MM不具有特殊性的臨床表現，常見的臨床表現[6，7]：當侵犯腦膜時，可表現為腦膜刺激征及癲癇發(fā)作；當侵犯腦實質時，因腫瘤生長部位不同而出現相應的頭痛、偏癱、失語、精神障礙等；當腫瘤生長在顱底時，可以表現為顱神經受損癥狀，包括視力、聽力減退以及意識障礙、面部或肢體麻木等；如果腫瘤隨腦脊液循環(huán)播散至蛛網膜下腔引起腦脊液循環(huán)障礙，則會出現腦積水。腫瘤亦可以由于出血而表現為蛛網膜下腔出血或腦內血腫[8]。顱內原發(fā)性MM最常誤診為腦膜瘤，其次為膠質瘤，也常被誤診為腦出血或血管畸形，其他誤診包括垂體腺瘤、神經鞘瘤、炎癥，因此，顱內原發(fā)性MM 應主要與誤診率較高的腦膜瘤、膠質瘤及腦出血或血管畸形鑒別。既往研究報道，顱內原發(fā)性MM生存時間及預后均明顯優(yōu)于顱內繼發(fā)性MM，前者生存期4 個月至13 年，后者中位生存時間2～8個月[7，9～11]。

2 病理特征及特征性標記物

根據病理類型，顱內原發(fā)性MM 可以分為腦膜浸潤型及腫瘤型兩大類。腦膜浸潤型表現為腫瘤沿軟腦膜蔓延，并向周圍組織浸潤生長，可侵犯硬腦膜及顱骨[12]，肉眼觀察多呈褐色（黑褐色或灰褐色），甚至黑色，個別呈黃褐色，質地脆軟，呈血凝塊狀或黑色污泥狀。病理學檢查是MM 診斷的金標準。S-100、HMB-45和波形蛋白（vimentin，Vim）是診斷MM較特異的指標[13]。 上 皮 膜 抗 原（epithelial membrane antigen，EMA）可用來與神經上皮腫瘤鑒別，如腦膜瘤和膠質瘤。當瘤組織內色素顆粒是黑色素瘤顆粒時，普魯士藍染色為陰性表達，經褪黑色素后免疫組化染色，瘤細胞S-100、HMB-45 和Vim陽性，但不表達EMA。幾乎所有MM 均表達S-100，故敏感性較高，但起源于胚胎外胚層神經嵴的腫瘤也表達S-100，因而S-100 的特異性較差[7]。HMB-45 可與前黑素小體球蛋白結合，并可與MM 特異性抗原和不完全MM 細胞反應，與腫瘤的染色程度與分化程度相關，特異性較好。Vim 是間葉細胞腫瘤的一種標記物。Melan-A 亦稱T 細胞1 識別的MM抗原，主要用于MM 和伴有黑色素細胞分化的腫瘤的診斷與鑒別。MM 不表達神經膠質纖維酸性蛋白、細胞角蛋白。

3 基因檢測

在MM的發(fā)生、發(fā)展過程中，存在多種基因的改變。目前已明確與MM 密切相關的基因是BRAF 突變和C-KIT 突變[1]。基因檢測不僅可幫助疑難病例的診斷和鑒別診斷，還可預測分子靶向治療藥物（如維莫非尼）的療效，并指導臨床治療。RAF基因家族包含BRAF、ARAF 和CRAF，其中BRAF 是人類最重要的原癌基因之一，大約8%的人類腫瘤發(fā)生BRAF突變，位于7 號染色體的長臂上，編碼一個766 個氨基酸殘基的蛋白質，是一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK 信號通路中重要的轉導因子[14]。該突變導致下游MEK-ERK 信號通路持續(xù)激活，對腫瘤的生長和侵襲至關重要[15]。BRAF絕大部分突變形式為BRAF V600E 突變，主要發(fā)生于MM、結腸癌和甲狀腺癌[16]。當BRAF發(fā)生V600E突變時，BRAF的第600個氨基酸殘基由纈氨酸變成谷氨酸，BRAF蛋白一直都處于激活狀態(tài)。目前，BRAF基因突變常用檢測方法有以下幾種：包括DNA水平的檢測（Sanger 測序法、即時熒光定量PCR 法和二代測序）及蛋白水平的檢測（免疫組織化學法）。C-KIT基因異常包括突變和擴增，二者可單獨或同時存在，突變位點常分布于第9、11、13 和17 號外顯子，以點突變?yōu)橹?，其中最多見的突變位點是位于第11和13號外顯子的L576P和K642E，約占50%[17]。

4 影像學表現

顱內MM影像學表現并不具有特征性。CT平掃多表現為類圓形高密度或混雜密度，與腦出血、腦膜瘤等CT表現極為相似，因此，僅憑CT平掃易將顱內MM 誤診為腦出血或腦膜瘤，增強掃描可見較均勻強化[18]。MRI 表現與腫瘤組織內黑色素的含量以及瘤體內的出血量密切相關，瘤內黑色素含量與T1呈正相關，即瘤內黑色素含量越多，信號越高，但與T2的弛豫時間無明顯相關性[19]。Isiklar等[20]根據MM內黑色素含量，將其分為4 型：典型黑色素型，MRI 表現為短T1高信號、短T2低信號；非黑色素型，表現為等長T1、等長T2信號；混合型，表現較為復雜，不具備前兩種的典型特點；血腫型，可表現為任意出血期的信號，增強掃描可為環(huán)形強化。黑色素本身具有順磁性，瘤內常有點片狀出血，隨著腫瘤內黑色素的含量以及出血量、血紅蛋白的演變，T1WI 可表現為片狀、環(huán)形高信號或者混雜信號，T2WI 可表現為混雜高低信號，T2低信號提示病灶內出血最終演變?yōu)楹F血黃素。

5 診斷及鑒別診斷

經全身肢端、皮膚、眼科查體及腹部影像學檢查，均未發(fā)現顱外MM表現，便可診斷為顱內原發(fā)性MM。Willis提出診斷顱內原發(fā)性MM必須具有以下三點：①皮膚及眼球未發(fā)現MM；②既往未作過MM切除術；③內臟無MM 轉移[21]。顱內MM 術前多誤診，出現誤診率較高的三種顱內疾病是腦膜瘤、膠質瘤及腦出血或血管畸形，其他誤診還包括垂體腺瘤、神經鞘瘤、炎癥等。①與腦膜瘤的鑒別，多數MM MRI 信號不均勻，而腦膜瘤MRI T1WI 和T2WI 為等信號且信號均勻，常表現為明顯的均勻強化，出現“腦膜尾征”是其重要的影像學特征[18]。②膠質瘤：腫瘤出血時CT表現為不均勻的占位灶，增強掃描腫瘤可表現為不同程度的強化效應，MRI 表現為T1WI等、高混雜信號，T2WI為高信號，病灶多位于腦室旁白質或皮質下，增強掃描可表現增強[7]。③腦出血：常急性起病，具有相關疾病病史；CT 可表現為從高密度逐步過渡到低密度演變過程；MRI 能顯示紅細胞內外的含氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白和含鐵血黃素的演變過程。④顱內原發(fā)性MM在生長擴散過程中腫瘤細胞常脫落入蛛網膜下腔，也可浸潤腐蝕腦表面血管導致蛛網膜下腔出血，臨床上極易誤診為蛛網膜下腔出血的腦血管疾病，腦脊液如能發(fā)現MM細胞，即可明確診斷[6]。

6 治療方法

目前，針對顱內原發(fā)性MM 的治療手段主要包括顯微手術、局部放療、全腦放療和化療。術后給予放、化療也有嘗試，免疫治療與基因靶向治療的研究也有所進展。手術為顱內原發(fā)性MM 的首選治療。相對于腫瘤部分切除，腫瘤的完整切除可有效提高病人的生存期，降低腫瘤復發(fā)時間[22]。因為顱內MM的腫瘤細胞有很好的放射性損傷修復能力，故其對放療敏感性差。大多數應用于MM的化療藥物對顱內MM 的效果較差。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種細胞生長抑制劑，沙利度胺是一種血管生成抑制劑，二者均有較好的生物吸收性，且易透過血腦屏障，TMZ 副作用小，但沙利度胺毒性反應較多，常見的有震顫、血栓形成、運動失調、惡心、嘔吐等[23]。特異性免疫療法是重要的輔助方法。高劑量干擾素β、干擾素α可提高疾病控制率及生存時間，但其劑量有爭議，不易耐受[24]?；蛑委煂τ谀[瘤來說是一種全新的治療方式，目前的基因治療尚處于臨床前的試驗階段。

總之，顱內原發(fā)性MM 十分罕見，惡性程度較高，預后差，且臨床表現及影像學表現均缺乏特異性，以至誤診率極高，病理學檢查是診斷的金標準。治療上，爭取在不損傷腦功能的前提下，盡可能全切腫瘤，術后采用多種治療方法的優(yōu)勢互補和有機聯合，才能達到理想的治療效果。