脾肺兩虛型重癥新型冠狀病毒肺炎的機(jī)制與臨證探討

黃琳 酈琳 楊輝 于捷 包劍峰 黃勁松 謝志軍 溫成平

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州西溪醫(yī)院

從2019年12月開始，一種新型的病毒肺炎在武漢首次被發(fā)現(xiàn)，并逐漸呈現(xiàn)爆發(fā)增長趨勢，蔓延至國內(nèi)其他省市及海外多個國家。研究人員通過對肺炎患者的樣本進(jìn)行無偏序測序，發(fā)現(xiàn)了一種新的“乙型冠狀病毒屬”病毒，初始被命名為2019新型冠狀病毒（2019-novel Coronavirus，2019-nCoV），2020年2月11日后被命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARSCoV-2）[1]。 除SARS-CoV-2外，目前已知可引起人類疾病的冠狀病毒還有6種，包括人類冠狀病毒229E（human Coronavirus 229 Envelope，hCoV-229E）、 人類冠狀病毒-OC43（human Coronavirus OC43，hCoV-OC43）、人類冠狀病毒NL63（human Coronavirus Netherlands 63，hCoV-NL63）、 人類冠狀病毒-HKU1（human Coronavirus-Hong Kong University 1，hCoV-HKU1）、 嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome-related Coronavirus，SARS-CoV） 和中東呼吸綜合征冠狀病毒 （Middle East Respiratory Syndrome-related Coronavirus，MERS-CoV）[2-3]。 完整基因組序列顯示，SARS-CoV-2與蝙蝠中檢測到的SARS樣冠狀病毒（登記號：MG772933.1）核酸序列相似性為86.9%[4]，屬于SARS相關(guān)冠狀病毒。SARSCoV-2感染的肺炎起先被世界衛(wèi)生組織暫命名為SARS-CoV-2急性呼吸疾病，后正式命名為新型冠狀病毒肺炎 （Corona Virus Disease 2019，COVID-19）?，F(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會已將COVID-19納入 《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施。秉承“未病先防，既病防變”的中醫(yī)治療原則，以下將探討肺脾兩虛型COVID-19普通型轉(zhuǎn)化為重癥的可能機(jī)制，以及培元宣化解毒方抑制COVID-19普通型轉(zhuǎn)為重癥的臨證運(yùn)用。

1 臨床概況

Huang等[5]總結(jié)最早發(fā)病的41例COVID-19患者的流行病學(xué)和癥狀數(shù)據(jù)分析顯示，其常見癥狀有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、呼吸困難，其中發(fā)熱發(fā)生率為98%（40/41）、咳嗽發(fā)生率76%（31/41）、呼吸困難發(fā)生率為54%（22/41）、肌痛或疲勞發(fā)生率44%（18/41）。目前患者的總體病死率在2.5%左右，死亡病例以本身患有多種基礎(chǔ)性疾病的高齡患者多見，這部分患者往往從病毒感染初期即迅速進(jìn)展至重型肺炎。目前對于SARS-CoV-2引起的急性呼吸疾病以支持治療、對癥治療、積極防治基礎(chǔ)疾病為主。臨床與實(shí)驗研究證實(shí)，中醫(yī)藥在傳染病的治療與控制中發(fā)揮著重要的作用，在呼吸道疾病的防治過程中醫(yī)護(hù)人員也積累了豐富的經(jīng)驗[6]。因此，隨著對疾病認(rèn)識的深入及診療經(jīng)驗的積累，國家衛(wèi)生健康委員會多次倡導(dǎo)在醫(yī)療救治工作中應(yīng)積極發(fā)揮中醫(yī)藥的作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療。

本團(tuán)隊在臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)，COVID-19重癥患者多有咳嗽聲低、氣短而喘、腹脹、便溏、舌體胖大、舌苔厚膩，甚至腐苔、脈弱等證候，除了通常報道的濕毒郁肺證候之外，還多兼有脾肺兩虛證?！稖匾哒摗吩唬骸胺驕匾咧疄椴?，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感。”[7]COVID-19屬于寒濕疫，病由“戾氣”引起，病位在肺脾，且《脾胃論》中指出“百病皆由脾胃衰而生也”[8]，故治療時應(yīng)同時注重調(diào)理脾胃。外感六淫之邪從皮毛或口鼻而入，常易犯肺而為病，則出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣喘，嚴(yán)重者可出現(xiàn)咯血及呼吸困難等癥狀?！端氖バ脑础氛f道：“脾升而善磨。”[9]水谷入胃，全依脾陽健運(yùn)，脾又主運(yùn)化水濕，則水谷津液得以輸布。若脾虛則運(yùn)化無力，水谷津液停滯中焦，出現(xiàn)納差、腹瀉等癥狀。此外，脾主四肢，水谷清陽之氣由脾氣輸布，脾氣足則四肢得以充養(yǎng)，脾病則四肢肌肉功能障礙，出現(xiàn)肢體沉重、疲乏無力等癥狀。脾肺兩虛則運(yùn)化失職，氣機(jī)升降失常，水濕停聚，此時若感受寒濕疫毒，進(jìn)一步損傷脾肺，正氣虛衰，無以驅(qū)邪外出，病情迅速發(fā)展，邪毒傳變，濕毒郁肺，預(yù)后不良。

2 脾肺兩虛與ACE2

2.1 ACE2與肺損傷 SARS-CoV-2主要感染呼吸系統(tǒng)，引起肺臟病變，危重患者可累及肝臟、腎臟、心臟等其他器官，甚至出現(xiàn)器官功能衰竭。研究表明，SARS-CoV-2的感染途徑與SARS-CoV相似[5]，其感染的前提條件是其進(jìn)入宿主細(xì)胞，在此過程中病毒表面的S蛋白識別宿主細(xì)胞受體，并誘導(dǎo)病毒膜和細(xì)胞膜融合[10]。研究已證實(shí)，在SARS-CoV-2和SARS-CoV感染過程中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是S蛋白的細(xì)胞受體，病毒通過S蛋白與ACE2結(jié)合感染人呼吸道上皮細(xì)胞[11]。盡管由于SARS-CoV-2的病毒結(jié)構(gòu)丟失了少數(shù)氫鍵，導(dǎo)致與ACE2蛋白結(jié)合能力有所下降，但仍具有很強(qiáng)的結(jié)合能力。動物實(shí)驗證實(shí)，鼻腔感染SARS-CoV-2后，攜帶hACE2基因小鼠肺組織中病毒大量復(fù)制，肺部出現(xiàn)病變，同時伴有體重下降[12]。

ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，可負(fù)調(diào)控血管緊張素Ⅱ（angiotensin-2，AngⅡ）的產(chǎn)生[13]。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可降低小鼠ACE2的表達(dá)水平，影響AngⅡ的負(fù)調(diào)控，引起AngⅡ表達(dá)增加，而阻斷AngⅡ受體則可減輕SARS-CoV感染小鼠的肺損傷和肺水腫情況[14]。研究提示，病毒感染所引起的肺損傷可能與AngⅡ表達(dá)增加有關(guān)[15]。

2.2 ACE2與消化道癥狀 COVID-19患者的臨床表現(xiàn)，除了發(fā)燒和咳嗽等常見的癥狀外，還經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道癥狀，如腹瀉和惡心[16]?！堆C論》云：“氣之所至，水亦無不至焉?！盵17]氣的推動與水液的運(yùn)行和疏布密切相關(guān)，氣行則水行，氣滯則水停，肺主氣，脾主運(yùn)化水液，肺脾相輔相成，故呼吸道與消化道系統(tǒng)存在緊密聯(lián)系。2020年1月31日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道的美國首例成功治愈的COVID-19病例中，患者發(fā)病第7日采集的糞便樣本中檢出了SARS-CoV-2的RNA[18]，提示病毒侵襲消化道。ACE2不僅在肺骰狀Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，在回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞中也有表達(dá)[19]，這可能是消化道受累的基礎(chǔ)。除了催化活性，研究發(fā)現(xiàn)ACE2還是中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1生成不可或缺的蛋白，并可調(diào)節(jié)腸道氨基酸平衡、抗菌肽的表達(dá)和腸道微生物群落的生態(tài)[20]。ACE2通過激活A(yù)ng-（1-7）及其受體MAS調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，影響腸道菌群組成，是腹瀉和腸炎等疾病的生理性病因之一[21]。消化道ACE2表達(dá)水平降低，可導(dǎo)致氨基酸吸收和重吸收障礙，以及腸道微生態(tài)失衡，從而引起患者腹瀉等消化道疾病。因此，COVID-19的腸道癥狀可能與病毒侵襲表達(dá)ACE2的腸上皮細(xì)胞有關(guān)。

2.3 ACE與腎臟等其他臟器損害 腎素-血管緊張素系統(tǒng)是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，可調(diào)節(jié)血壓、內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)和液體的平衡，以及多個器官的功能。既往研究證實(shí)，ACE和ACE2在心血管、腎臟和急性肺損傷等多種疾病中發(fā)揮重要作用。在腎臟中，ACE和ACE2在近端小管上皮細(xì)胞的刷狀緣表達(dá)，有助于維持電解質(zhì)和液體的平衡以及控制血壓，維持腎臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。體內(nèi)ACE2表達(dá)降低，可引起血壓升高，甚至產(chǎn)生腎臟損害[22]。此外，正常生理狀態(tài)下，ACE在心肌細(xì)胞中大量表達(dá)，病理狀態(tài)下ACE2表達(dá)降低可導(dǎo)致心肌收縮力受損，并與心臟纖維化和心律失常相關(guān)[23]。

素體脾肺兩虛者，復(fù)感寒濕疫，則出現(xiàn)虛實(shí)夾雜的情況?！独硖撛b》曰：“肺氣一傷，百病蜂起……以清虛之府，纖芥不容，難護(hù)易傷故也?！盵24]肺為嬌臟，疫毒犯肺，肺氣不足，則肺失宣降，氣機(jī)不暢，進(jìn)而引起其它臟腑病變；脾虛則運(yùn)化失權(quán)，水液不能正常敷布，停而為濕，聚而為飲，凝而為痰。營衛(wèi)之氣受到痰飲潴留的影響而運(yùn)行不利，不相協(xié)和，最易影響到脾胃之氣的輸布運(yùn)化。張仲景在 《金匱要略·水氣病脈證并治篇》曰：“營衛(wèi)不利，則腹?jié)M腸鳴相逐，氣轉(zhuǎn)膀胱，榮衛(wèi)俱勞?！盇CE2與S蛋白相互作用，介導(dǎo)SARSCoV-2感染肺Ⅱ型肺泡細(xì)胞，而腸道上皮細(xì)胞中ACE2的表達(dá)能維持正常的腸道氨基酸代謝，抗菌肽表達(dá)和腸道微生態(tài)。肺臟與腸上皮細(xì)胞ACE2的表達(dá)水平降低，或影響AngⅡ負(fù)反饋，使其表達(dá)增加，造成感染性肺水腫加重；或通過激活調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，引起腸道功能紊亂，故說明ACE2與肺脾兩虛患者密切相關(guān)。中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為，手太陰肺經(jīng)屬肺絡(luò)大腸，手陽明大腸經(jīng)屬大腸絡(luò)肺。二者生理上相互依存，病理上相互影響?！鹅`樞·四時氣》云：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！逼渲行枰赋龅氖牵嗅t(yī)所指的“大腸”，并不等同于現(xiàn)代解剖學(xué)的大腸，而應(yīng)從其功能角度考慮，可以涵蓋整個消化系統(tǒng)?！栋Y因脈治·大便秘結(jié)論》提到：“若元?dú)獠蛔?，肺氣不能下達(dá)，則大腸不得傳道之令，而大便亦結(jié)矣?！盵25]由此可見，肺氣之虛，升而不及，從而導(dǎo)致大腸下行無力；且脾與腎相互資生，脾陽久虛，易損及腎陽。脾不健運(yùn)者多伴有長期的消化道異常表現(xiàn)，腸道菌群紊亂，腸道中ACE2表達(dá)水平下降；營養(yǎng)代謝失常的同時，伴有患者免疫功能及抗病毒能力下降，導(dǎo)致病程蔓延，甚至轉(zhuǎn)化為重癥。

3 培元宣化解毒法

3.1 培元宣化解毒法的提出與應(yīng)用 截止2020年2月4日18時，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市西溪醫(yī)院共收治69例COVID-19患者，其中包括4例重癥肺炎患者。經(jīng)臨床調(diào)查分析，4例重癥肺炎患者除肺炎的一般表現(xiàn)外，皆伴有疲乏無力、嚴(yán)重腹瀉、納差、舌苔厚膩等癥狀，均為脾肺兩虛兼濕毒郁肺證，其余65例普通型肺炎患者中31例兼有不同程度的脾肺兩虛證。為此本團(tuán)隊在常規(guī)宣肺化濕解毒治療的同時，加用培土生金的方法兼顧脾肺功能，起到很好的作用，重癥肺炎患者病情顯著改善，同時也有效地抑制了普通型肺炎患者向重癥肺炎的轉(zhuǎn)化。因此，根據(jù)前期的臨床病例資料調(diào)查和臨床治療經(jīng)驗，參照國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[26]，針對脾肺兩虛型SARS-CoV-2感染患者，確立以培土生金、宣肺疏風(fēng)、化濕解毒為目的“培元宣化解毒方”。

3.2 培元宣化解毒法的臨床推薦用藥 培元宣化解毒方組成：黨參9g，蒼術(shù)9g，淮山藥9g，茯苓9g，生麻黃9g，杏仁9g，金銀花12g，厚樸9g，虎杖15g，生姜9g，炙甘草6g。其中黨參、山藥補(bǔ)中益氣、健脾益肺，蒼術(shù)燥濕健脾，共為君藥；茯苓利水滲水、健脾化痰，厚樸燥濕行氣，麻黃宣肺化痰，金銀花清熱解毒，為臣藥；杏仁宣肺止咳，虎杖活血祛濕，生姜發(fā)汗解表、溫肺止咳為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使藥。藥理學(xué)研究顯示，黨參的主要成分黨參多糖與山藥主要成分山藥多糖均有提高免疫、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善肺功能等作用[27-28]；蒼術(shù)揮發(fā)油中主要含有萜類、脂肪族、芳香族等化合物成分，根部還含有糖苷類化合物等有效成分，具有抗炎鎮(zhèn)痛、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、抗病毒、調(diào)節(jié)腸道菌群和黏膜免疫等藥理作用[29]；金銀花主要成分有金銀花醇、綠原酸等，具有較強(qiáng)的抗病毒和看抗菌作用[30]；虎杖的成分大黃素可以直接殺滅1-型單純皰疹病毒（Herpes simplex virus type 1，HSV-1）， 并能抑制其增殖，阻斷感染[31]。諸藥合用，共奏培土生金、宣肺疏風(fēng)、化濕解毒之效。同時因人制宜，辨證論治，加以靈活配伍，達(dá)到抗病毒、提高免疫力及抑制患者病情轉(zhuǎn)化的目的。

4 病案舉例

患者徐某，51歲，男性，2020年2月12日因“發(fā)熱半月余”入院?；颊?020年1月20日左右接觸確診病例，1月27日體溫40℃（腋下），伴乏力納差，自行口服“退燒藥、白加黑、頭孢、清開靈”后體溫降至正常，此后反復(fù)發(fā)熱4～5d后體溫恢復(fù)正常，入院查體溫為37.5℃，噴嚏頻繁，偶有咳嗽無痰。2月12日SARS-CoV-2核酸檢測陽性，確診為COVID-19。2020年2月12日血?dú)夥治鍪荆憾趸挤謮?3.8mmHg（正常值35～45mmHg），氧分壓65.1mmHg（正常值83～108mmHg），標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽濃度26.5mmol·L-1（正常值21.3～24.8mmol·L-1）。 肺部電子計算機(jī)斷層掃描 （computed tomography，CT）示兩肺多發(fā)炎癥，病毒性肺炎可能性大，并兩側(cè)胸腔少量積液。給予感染性疾病常規(guī)護(hù)理，予洛匹那韋利托那韋片、鹽酸阿比多爾片口服抗病毒，乙酰半胱氨酸泡騰片抗肺纖維化治療。中醫(yī)刻下：身熱，咳嗽無痰，噴嚏時作，自訴上腹不適，時有腹瀉，納差，胃納不足平時一半，口中無味，疲乏，舌淡苔薄白，脈濡。查體：精神可，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。診斷：1.COVID-19（濕毒郁肺兼脾肺兩虛證），2.上呼吸道感染。以培元宣化解毒方加減：蒼術(shù)9g，淮山藥9g，茯苓9g，生麻黃6g，杏仁9g，薏苡仁30g，厚樸9g，連翹9g，炙甘草6g。 共3劑，水煎服，日1劑。

2月15日復(fù)診。自訴服藥后發(fā)熱已退，無咳嗽咳痰，乏力、上腹不適好轉(zhuǎn)，現(xiàn)已無明顯不適，眠可，胃納較前好轉(zhuǎn)，口干，大便干結(jié)。查體：體溫36.9℃，神清，精神一般，雙肺呼吸音尚清。2月15日肺部CT復(fù)查示兩肺多發(fā)炎癥，較2020年2月12日病灶密度減低，部分吸收好轉(zhuǎn)，建議復(fù)查。血?dú)夥治鍪緹o明顯異常。患者病情穩(wěn)定，逐漸好轉(zhuǎn)，建議以健脾化濕、宣肺解毒養(yǎng)陰法繼續(xù)治療，方擬：蒼術(shù)9g，淮山藥9g，茯苓9g，金銀花12g，滑石15g，知母12g，炙甘草6g。 共3劑，水煎服，日1劑。

按：初見患者發(fā)熱、乏力伴有腹瀉，口中無味，咳嗽無痰，提示濕毒郁肺兼脾肺兩虛，故用培元宣化解毒方加減予以治療。肺部邪實(shí)，原方去黨參以防壅滯邪毒；去金銀花，改用連翹，促進(jìn)癰毒排出；患者時腹瀉，加薏苡仁健脾止瀉。諸藥聯(lián)用，共奏培土生金、宣肺疏風(fēng)、化濕解毒之功，效果明顯。復(fù)診患者病情好轉(zhuǎn)，肺部炎癥開始吸收，但見溫病后期傷陰情況，出現(xiàn)口干、大便干結(jié)，因此用蒼術(shù)、淮山藥、茯苓繼續(xù)健脾助運(yùn)、補(bǔ)脾益肺，金銀花清熱解毒，加入滑石、知母養(yǎng)陰生津，炙甘草調(diào)和諸藥。

5 結(jié)語

綜上所述，COVID-19疫情起病急，傳播速度快，影響范圍廣，防止病情的惡化尤為重要。本團(tuán)隊根據(jù)“未病先防，既病防變”的原則，闡明脾肺兩虛型COVID-19患者從普通型轉(zhuǎn)為重癥的機(jī)制，并擬定培元宣化解毒方。COVID-19脾肺兩虛型患者轉(zhuǎn)化為重癥的機(jī)制，主要與腸道菌群紊亂、免疫功能失調(diào)及ACE2蛋白表達(dá)異常有關(guān)。培元宣化解毒方在宣肺疏風(fēng)、化濕解毒基礎(chǔ)上，注重顧護(hù)脾胃、健脾助運(yùn)、培土生金，從而充實(shí)后天，使得氣血充實(shí)，正氣恢復(fù)，達(dá)到“既病防變”的目的，其藥理學(xué)機(jī)制正是通過調(diào)整腸道微生態(tài)，調(diào)控ACE2蛋白的表達(dá)，抑制病毒與宿主呼吸道和胃腸道細(xì)胞的結(jié)合，提高宿主呼吸道及胃腸道自身免疫功能，從而抑制COVID-19患者進(jìn)展為重癥，并進(jìn)一步促進(jìn)患者康復(fù)。培元宣化解毒方能夠防止COVID-19患者從普通型轉(zhuǎn)為重癥，此方的應(yīng)用將為COVID-19的臨床治療提供新的思路。