聽(tīng)骨鏈病變的修復(fù)-贗復(fù)體技術(shù)的發(fā)展

魯雪雪 孫建軍 童步升

聽(tīng)骨鏈缺損是臨床常見(jiàn)中耳疾病之一,由此引起杠桿運(yùn)動(dòng)與阻抗匹配功能的障礙，使聲波不能正常傳入內(nèi)耳,造成傳導(dǎo)性聾。通過(guò)鼓室重建和聽(tīng)骨置換方法可以有效地改善聽(tīng)力，聽(tīng)骨鏈重建手術(shù)即重建鼓膜-底板間的連接、恢復(fù)兩窗間相位-壓力差,目的是恢復(fù)聽(tīng)骨鏈解剖結(jié)構(gòu)的完整性、活動(dòng)度及穩(wěn)定性。隨著耳外科技術(shù)、材料科學(xué)與制作工藝的進(jìn)步，在聽(tīng)骨鏈病變的修復(fù)與重建領(lǐng)域出現(xiàn)了許多令人矚目的進(jìn)展。聽(tīng)骨贗復(fù)體是聽(tīng)骨鏈重建的重要材料，目前其在生物相容性、結(jié)構(gòu)適形性、解剖可塑性以及制作精細(xì)化等方面達(dá)到前所未有的水平。本文從聽(tīng)骨假體設(shè)計(jì)、贗復(fù)體材料的特性、贗復(fù)體演變等方面進(jìn)行歸納總結(jié)，就聽(tīng)骨鏈病變的修復(fù)及聽(tīng)骨贗復(fù)體技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 中耳生物力學(xué)與假體設(shè)計(jì)

1.1聲波傳遞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 人耳具備精細(xì)的能量傳遞及轉(zhuǎn)換功能。外耳道內(nèi)聲波通過(guò)鼓膜的振動(dòng)將其傳遞至聽(tīng)骨鏈，再經(jīng)鐙骨底板傳至內(nèi)耳的外淋巴液，而后者可刺激毛細(xì)胞變形形成生物電，電信號(hào)經(jīng)聽(tīng)覺(jué)通路傳遞給大腦產(chǎn)生聽(tīng)覺(jué)。在傳導(dǎo)過(guò)程中，除鼓膜、聽(tīng)骨鏈等精細(xì)構(gòu)造外，各聽(tīng)骨之間的肌腱及韌帶的協(xié)調(diào)起著重要的作用。

1.2中耳的生物力學(xué) 自1978年起，許多國(guó)外學(xué)者[1]開(kāi)始利用有限元方法(finite-element method，F(xiàn)EM)研究中耳結(jié)構(gòu)的力學(xué)行為以分析中耳腔結(jié)構(gòu)改變時(shí)中耳傳音效果的差異。隨后國(guó)內(nèi)學(xué)者也通過(guò)上述方法對(duì)人耳結(jié)構(gòu)展開(kāi)了相關(guān)的仿真模擬與數(shù)值分析。曾新宇等[2]通過(guò)對(duì)比鼓膜、錘砧骨以及鐙骨底板的移動(dòng)方向與振幅數(shù)據(jù)，建立有限元模型，發(fā)現(xiàn)錘骨、砧骨及鐙骨圍繞一定的轉(zhuǎn)軸進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)和搖擺，而鐙骨底板則呈現(xiàn)活塞式運(yùn)動(dòng)。黃華等[3]研究去除部分聽(tīng)骨的中耳有限元模型(臨床最常見(jiàn)的病變類(lèi)型)，并建立柱形金屬鈦結(jié)構(gòu)架構(gòu)于錘骨與鐙骨之間(即模仿PORP功能)，觀察在不同部分聽(tīng)骨贗復(fù)物(pqrtial ossicular replacement prosthesis,PORP)植入模型情況下，以及放置不同軟骨材料時(shí)的鐙骨底板活動(dòng)度，結(jié)果顯示各組之間活動(dòng)度存在差異，表明PORP材料的種類(lèi)及安放位置對(duì)中耳的聲波傳導(dǎo)功能有顯著影響。Koike等[4]曾應(yīng)用有限元理論研究聽(tīng)骨鏈及鼓膜的彈性模量，并指出使用該模型可以逼真地再現(xiàn)復(fù)雜的聽(tīng)骨鏈運(yùn)動(dòng)且發(fā)現(xiàn)中耳腔不影響鼓膜的振動(dòng)模式。Gan等[5]在17個(gè)新鮮或新鮮冷凍的顳骨標(biāo)本上應(yīng)用有限元方法建立模型，測(cè)試兩個(gè)植入物質(zhì)量負(fù)載條件下鐙骨底板的位移(這兩種植入物是由類(lèi)似的稀土磁性材料制成的圓柱形結(jié)構(gòu)，包括用于聽(tīng)骨附著的鈦金屬絲)，并將鐙骨位移與250～8 000 Hz頻率的無(wú)負(fù)載(對(duì)照)條件進(jìn)行比較，結(jié)果表明，植入物的質(zhì)量越大，在鐙骨足板處測(cè)量的位移越小；作者提出，對(duì)于聽(tīng)骨鏈的質(zhì)量負(fù)荷增加應(yīng)有一個(gè)數(shù)量限制，質(zhì)量過(guò)大將顯著影響聽(tīng)力閾值。上述研究提示，聽(tīng)骨鏈運(yùn)動(dòng)機(jī)制研究對(duì)人耳功能的基礎(chǔ)研究及臨床研究有著重要的指導(dǎo)意義。

1.3聽(tīng)骨贗復(fù)體的構(gòu)型設(shè)計(jì) 除了生物相容性外，對(duì)聽(tīng)骨植入體的另一重要評(píng)價(jià)指標(biāo)是假體的適形性與可塑性，研究人員已設(shè)計(jì)出數(shù)百種不同類(lèi)型和不同材料的聽(tīng)骨贗復(fù)體。依據(jù)其在中耳顯微解剖學(xué)與結(jié)構(gòu)力學(xué)特征，將其歸納為部分聽(tīng)骨贗復(fù)體(PORP)和全聽(tīng)骨贗復(fù)體(total ossicular replacement prothesis,TORP)兩大類(lèi)。在PORP和TORP整體設(shè)計(jì)方面，充分體現(xiàn)了根據(jù)錘骨、砧骨和鐙骨上結(jié)構(gòu)病變的特點(diǎn)，進(jìn)行連接與修復(fù)的適形性理念[6]。在可塑性方面，主要通過(guò)對(duì)假體長(zhǎng)度、盤(pán)徑和曲度的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化修復(fù)。就材料性質(zhì)而言，目前認(rèn)為，鈦金屬及其合金假體(包括某些特殊類(lèi)型的復(fù)合材料假體)在重量、構(gòu)件的精細(xì)度方面較為理想，可以滿足不同型號(hào)與規(guī)格假體的制備，為臨床應(yīng)用提供了多元化的選擇[7,8]。

2 各種贗復(fù)體材質(zhì)的特性與優(yōu)劣

2.1同種異體的聽(tīng)骨、皮質(zhì)骨與軟骨 同種異體假體來(lái)源于人類(lèi)供體組織，它們易于獲得和雕塑，但材料來(lái)源受限,需要儲(chǔ)存并特殊處理后使用[9]。此外，不能忽視的是存在傳播艾滋病、瘋牛病等疾病的可能性。因此，這類(lèi)材料正逐漸退出人們的視野[10]。

2.2高分子聚合物 此類(lèi)材料包括聚乙烯、聚四氟乙烯等。多孔高分子聚乙烯的優(yōu)點(diǎn)是質(zhì)地較輕，其多孔構(gòu)造有利于組織長(zhǎng)入。由于其疏水性和低表面張力，聚四氟乙烯材料多用于鐙骨重建假體[11]。缺點(diǎn)是臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其具有不穩(wěn)定性、易脫位及偶有排斥反應(yīng)[12]。中耳假體直接與鼓膜或人工鼓膜表面接觸時(shí)排出率較高，在咽鼓管功能不佳或感染存在時(shí)更加明顯。為降低排出率，術(shù)者通常在假體和鼓膜間放置軟骨片以獲取良好效果。

2.3生物陶瓷 包括生物惰性陶瓷和生物活性陶瓷，前者是指在生物體內(nèi)不發(fā)生或發(fā)生極小反應(yīng)的材料，如：氧化鋁陶瓷、氧化鋯陶瓷等；生物活性陶瓷的主要成分與人體骨成分中無(wú)機(jī)質(zhì)部分接近，植入后經(jīng)新陳代謝可被新生骨結(jié)構(gòu)代替，如羥基磷酸鈣陶瓷、羥基磷灰石陶瓷。該陶瓷質(zhì)地較脆且多孔，因此骨的礦化組織和纖維組織可進(jìn)入并填充其間隙,將其固定。單純羥基磷灰石是無(wú)骨誘導(dǎo)能力的，但當(dāng)其和骨形態(tài)發(fā)生蛋白混合植入后,可具備骨傳導(dǎo)及誘導(dǎo)成骨的雙重特性[13]。羥基磷灰石人工贗復(fù)體的生物相容性極佳，相關(guān)研究結(jié)果表明，新型羥基磷灰石復(fù)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白假體與同種異體聽(tīng)骨相比，修復(fù)聽(tīng)骨缺損可獲得更好的效果，其贗復(fù)物可以直接與鼓膜相接觸[14]。

2.4鈦金屬 鈦金屬聽(tīng)骨贗復(fù)體生物相容性好，暴露于空氣后，其表面會(huì)形成一層氧化層，對(duì)活體組織具有高親和性，故其表面可吸附各種活細(xì)胞[15]。目前臨床上已廣泛應(yīng)用的鈦聽(tīng)骨設(shè)計(jì)合理，可塑性強(qiáng)。部分有鏤空設(shè)計(jì)的聽(tīng)骨在術(shù)中視野好，頂部的圓盤(pán)有小孔可以觀察安放位置。特殊的凹陷套裝于鐙骨頭更加穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單、 方便。鈦金屬質(zhì)輕且堅(jiān)硬，能產(chǎn)生較好高頻聽(tīng)力傳導(dǎo)效果。Goode[16]描述了一種適合于測(cè)試的人顳骨模型，并討論了在該模型中評(píng)估幾種假體的結(jié)果，假體力學(xué)模型證實(shí)，鼓膜與鐙骨之間有合適的張力，有利于聲波傳導(dǎo)，不同的張力可引起中耳傳聲效果變化，張力位于0.5～4.0 kHz頻率區(qū)間都能獲得最佳聽(tīng)力效果。鈦質(zhì)假體具有一定程度的骨結(jié)合性，能和骨直接形成骨連接。Sudhoff 等[17]曾為植入鈦假體4年后的患者行二次手術(shù)，取出假體時(shí)不慎將鐙骨帶出，超微結(jié)構(gòu)證實(shí)，鈦假體與鐙骨足板間存在骨性連接。提示骨性連接可能會(huì)引起鐙骨足板固定導(dǎo)致手術(shù)失敗。

3 贗復(fù)體演變及與臨床效果提升

3.1贗復(fù)體材料的演變 Austin提出的以錘骨、 鐙骨為依據(jù)的聽(tīng)骨鏈缺損分型方法沿用至今[18]，各種修復(fù)技術(shù)與贗復(fù)體均以此為基礎(chǔ)。目前應(yīng)用于臨床的植入聽(tīng)骨材料種類(lèi)繁多，其演變軌跡與順序?yàn)椋簭慕?jīng)典自體或同種異體骨到高分子聚合材料、生物陶瓷、鈦金屬，以及由多種材料組成的復(fù)合假體。

3.2不同材料聽(tīng)骨贗復(fù)體的臨床效果 Gelfand 等[19]分析了404例中耳膽脂瘤患者應(yīng)用羥基磷灰石及鈦質(zhì)人工聽(tīng)骨進(jìn)行聽(tīng)力重建的效果，接受部分聽(tīng)骨贗復(fù)體(PORP)的羥基磷灰石組患者手術(shù)前后的氣骨導(dǎo)差為9.9 dB，鈦質(zhì) PORP組為9.5 dB， 兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即使用兩種材料重建聽(tīng)骨鏈聽(tīng)力改善無(wú)明顯差異，但羥基磷灰石人工聽(tīng)骨組術(shù)后膽脂瘤復(fù)發(fā)及感染的幾率較鈦聽(tīng)骨組高。

Shah[20]對(duì)應(yīng)用鈦質(zhì)贗復(fù)物進(jìn)行聽(tīng)骨鏈重建的患者進(jìn)行為期11.1個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)19例患者中有18例(94.8%)術(shù)后聽(tīng)力恢復(fù)正?；騼H有輕度聽(tīng)力下降，并提出鈦質(zhì)假體是用于聽(tīng)骨鏈重建的有效且合適的植入物；在假體和移植物之間使用軟骨有助于防止假體的移位，是穩(wěn)定聽(tīng)小骨、提高遠(yuǎn)期療效的重要手段。

從贗復(fù)體的制備可以發(fā)現(xiàn)，鈦金屬材料假體的構(gòu)造更為精細(xì)，尤其是在與原有(或殘存)聽(tīng)骨的連接界面或耦合方式，具有較好的適形性和穩(wěn)定性。其可固定砧骨長(zhǎng)腳的橋接假體，既可以重建砧鐙關(guān)節(jié)，又能夠保留錘砧關(guān)節(jié)。術(shù)中還可根據(jù)不同缺損程度，應(yīng)用長(zhǎng)度可調(diào)的假體來(lái)滿足個(gè)體化的需求。Zenner[21]在臨床實(shí)驗(yàn)中分別采用固定長(zhǎng)度和可調(diào)節(jié)長(zhǎng)度兩種假體，顯示可調(diào)節(jié)假體可允許外科醫(yī)生調(diào)整假體的長(zhǎng)度，在手術(shù)過(guò)程中選擇所需的尺寸，保證了良好的術(shù)中處理，以適應(yīng)患者的個(gè)人解剖需求。

任何材料各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床選擇何種假體需根據(jù)情況而定。從中耳生物力學(xué)原理認(rèn)識(shí)鼓室傳聲結(jié)構(gòu)是耳外科技術(shù)改善聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)功能的基石。

4 新技術(shù)與新趨勢(shì)

4.1組織工程與器官再生 組織工程(tissue engineering，TE)，是細(xì)胞生物學(xué)與材料學(xué)相互融合的一門(mén)科學(xué)，其可在體外或體內(nèi)構(gòu)建組織或器官，用于替代病變部位。組織工程要素包括種子細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)與誘導(dǎo)因子、生物支架。按比例構(gòu)建成為細(xì)胞-材料復(fù)合物, 然后將其植入體內(nèi)。 生物支架在體內(nèi)漸進(jìn)降解及吸收，與此同時(shí)，隨著種子細(xì)胞不斷增殖, 最終可形成符合目標(biāo)需求的組織或器官[22]。Weinand等[23]設(shè)計(jì)了水凝膠人拇指骨組織，使用磷酸三鈣(tricalcium phosphate,TCP)和聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)制成的人拇指遠(yuǎn)端指骨的3D打印支架，在多孔支架上分別于體外和體內(nèi)研究了磁性分選人間充質(zhì)干細(xì)胞，比較兩種不同水凝膠中的成骨能力,結(jié)果表明最好的骨樣組織由I型膠原水凝膠形成，組織學(xué)和放射學(xué)檢查及生物力學(xué)硬度檢測(cè)也同樣證實(shí)這一點(diǎn)。此實(shí)驗(yàn)證明可以用組織工程方法構(gòu)造成骨，未來(lái)可望運(yùn)用于聽(tīng)骨鏈病變的修復(fù)。

原位組織工程的問(wèn)世及發(fā)展，改變了組織缺損修復(fù)的傳統(tǒng)模式。通過(guò)該項(xiàng)技術(shù)可以規(guī)避許多其他材料的各種缺點(diǎn)，具有明顯的可行性?xún)?yōu)勢(shì)，尤其適用于耳鼻咽喉及顱-頜面部位的病損修復(fù)。李雪盛等[22]應(yīng)用原位組織工程技術(shù)，觀察了聽(tīng)骨的再生過(guò)程，將豬的小柱狀脫細(xì)胞骨與骨形態(tài)發(fā)生蛋白2復(fù)合后制成聽(tīng)骨假體,植入動(dòng)物聽(tīng)泡內(nèi),觀察其成骨狀況，組織學(xué)觀察顯示有成骨細(xì)胞和骨基質(zhì)形成，表明存在自體聽(tīng)骨的再生過(guò)程。上述結(jié)果表明加載蛋白的脫細(xì)胞骨可在聽(tīng)泡內(nèi)產(chǎn)生新生骨組織，且外形與體積可控。該研究將為聽(tīng)骨鏈重建提供全新思路和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

4.2快速成型技術(shù) 隨著生物材料與3D打印技術(shù)的快速發(fā)展，骨組織缺損的修復(fù)逐漸成為最佳的應(yīng)用目標(biāo)。基于預(yù)先設(shè)計(jì)方案，以“分段制造, 逐層疊加”原理選擇相應(yīng)的生物材料進(jìn)行的三維打印，已廣泛用于許多醫(yī)療假體的制作，包括耳模成形、下頜骨成形等。骨骼組織是一種復(fù)雜的礦物質(zhì)復(fù)合物，主要是磷酸鈣(CaP)和有機(jī)基質(zhì)(主要是I型膠原蛋白)，具有精致的組織結(jié)構(gòu)和力學(xué)功能。理論上，骨骼組織是可以使用3D打印實(shí)現(xiàn)形態(tài)模擬。Trombetta[24]曾總結(jié)3D打印的純CaP陶瓷支架或復(fù)合CaP陶瓷支架，兩者都可提供支持和促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)的支架;對(duì)比低溫印刷與高溫處理打印方法的優(yōu)缺點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)用于藥物和生長(zhǎng)因子遞送的CaP骨架，經(jīng)高溫技術(shù)處理后具有使CaP陶瓷獲得增強(qiáng)的機(jī)械性能的作用；在標(biāo)準(zhǔn)的體外試驗(yàn)中，在溫和的低溫支架制造條件下?lián)饺肟股乜杀３炙幬锏目咕钚裕撗芯繛楣墙M織打印奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。通過(guò)3D打印生成的矩陣支架，還可將干種子細(xì)胞接種于此，該支架可以為初始細(xì)胞的附著和隨后的組織生長(zhǎng)提供模板，確保細(xì)胞在支架結(jié)構(gòu)內(nèi)有序生長(zhǎng)。

當(dāng)聽(tīng)骨鏈病變時(shí)，最易累及的是砧骨，因此對(duì)砧骨的處理始終是臨床的大概率事件。3D打印技術(shù)能夠依據(jù)需要設(shè)計(jì)出相應(yīng)結(jié)構(gòu)模型，選擇合適的打印材料，即可制備出所需的物體構(gòu)型，為聽(tīng)小骨假體的定制化及個(gè)性化提供了可能。Hirsch等[25]利用快速成型技術(shù)設(shè)計(jì)打印出砧骨結(jié)構(gòu)的替代物，完成了聽(tīng)骨鏈的個(gè)體化匹配。由此可見(jiàn)，定制3D打印個(gè)體化的聽(tīng)骨假體將是中耳病變所致的解剖變異的潛在解決方案。

5 展望

從聽(tīng)骨鏈重建適應(yīng)癥到各種聽(tīng)骨假體的演變與優(yōu)化，關(guān)于聽(tīng)骨鏈重建的研究仍在繼續(xù)。傳統(tǒng)的聽(tīng)骨假體已無(wú)法滿足個(gè)體化的臨床需求，作為器官可再生替代的一種途徑，未來(lái)組織工程與再生醫(yī)學(xué)及3D打印技術(shù)的發(fā)展可以解決臨床上修復(fù)和重建的各種需求。在深入了解中耳解剖及生理特點(diǎn)的同時(shí)，可通過(guò)改進(jìn)假體的材質(zhì)與適配性，為患者提供更適合的治療方案。應(yīng)用組織工程技術(shù)，將實(shí)現(xiàn)真正意義的修復(fù)與再生，使聽(tīng)骨鏈重建的遠(yuǎn)期效果得到進(jìn)一步的提升。