阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素對男性骨質疏松癥的療效比較

陳文革,王彩明

(1.湖北民族學院附屬民大醫(yī)院 關節(jié)外科，湖北 恩施 445000；2.湖北省武漢市第五醫(yī)院 骨科，湖北 武漢 430050)

?

阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素對男性骨質疏松癥的療效比較

陳文革,王彩明

(1.湖北民族學院附屬民大醫(yī)院 關節(jié)外科，湖北 恩施 445000；2.湖北省武漢市第五醫(yī)院 骨科，湖北 武漢 430050)

目的 比較阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素對男性骨質疏松癥的療效。方法 將確診患有骨質疏松癥的男性進行隨機分組，分別接受阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素治療。測定治療骨密度(bonemineral density，BMD)變化，疼痛改善程度，血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)，Ⅰ 型膠原氨基末端肽(cross-linked N-telopeptide of collagen typeⅠ，NTX Ⅰ)和骨鈣素(osteocalcin, OC)，及不良事件。對結果進行分析比較。結果 共76例患者完成治療，3種藥物治療前后各項指標有顯著的變化，其中阿侖膦酸鈉在增加腰椎BMD、全髖BMD，改善疼痛及骨轉換指標血清 NTX Ⅰ及OC降低方面效果尤為明顯，治療效果優(yōu)于其他2種藥(P<0.05)。結論 與降鈣素及甲狀旁腺素相比，阿侖膦酸鈉對男性骨質疏松癥治療效果更佳。

阿侖膦酸鈉；鮭降鈣素；甲狀旁腺素；骨密度；骨質疏松癥

骨質疏松癥是多病因的全身性骨骼疾病，特征包括骨密度降低和骨組織內部微結構被破壞,骨的韌性降低，易導致骨質疏松性骨折發(fā)生，在老年人尤其是絕經后的婦女等人群較為常見。據統(tǒng)計，截止2010年，我國骨質疏松患者已達11040萬人，已達到全國總人口的8.3%[1]。60 歲以上老年骨質疏松癥發(fā)病率更高，已經達到 55%, 骨折發(fā)生率約為 10%,而其中髖部骨折是最嚴重的，12%～20% 的患者因骨折或手術引起的并發(fā)癥，在 1 年內死亡，而超過半數的患者將導致不能行走或行動不便，將近一半的患者需要家庭護理。骨質疏松直接威脅老年人的健康和生活質量, 同時也給社會帶來沉重的負擔。因發(fā)病率高、 病死率高，保健費用高，隨著人口老齡化的進程，骨質疏松已成為危害公共健康的嚴重問題之一。經過長期的研究，目前對女性尤其是絕經后女性的骨質疏松治療已引起了高度的關注，但男性骨質疏松癥目前還沒受到足夠的重視。雖然女性患者占骨質疏松癥比例較高,但是男性因骨質疏松性骨折而死亡的更多[2]。大量男性骨質疏松癥患者未得到及時診斷和治療[3]。骨質疏松癥已被 WHO 列為僅次于心血管病的第二大影響公眾健康的疾?。行怨琴|疏松癥已經成為日益嚴重的公眾健康問題，尤其是我國，對骨質疏松的診斷和治療水平亟待提高[4]。本研究旨在比較阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素和甲狀旁腺素這3種治療骨質疏松的常用藥物與對男性骨質疏松癥患者的治療效果，為男性骨質疏松患者的用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2011年3月～2012年5月，本院收治的76例骨質疏松癥患者為研究對象，年齡47～65歲，平均年齡(52.3±6.5)歲。本研究獲得患者知情同意，且得到得到倫理委員會批準。

1.2 給藥方法 76位患者均完成最終治療，隨機分為3組，其中阿侖膦酸鈉組 26例，降鈣素組 23例，甲狀旁腺素組27例。3組患者一般臨床資料無統(tǒng)計學差異，具有可比性。阿侖膦酸鈉(石家莊歐意藥業(yè)，批號6152100401)， 每周固定時間口服一次，70 mg/周，治療周期為12個月；鮭降鈣素鼻用粉霧劑(上海秀龍中藥有限公司，批號1301009113)200 IU/d鼻內給藥，治療周期為12個月；甲狀旁腺素(海南雙成藥業(yè)有限公司，批號20100601)20 μg/d腹部皮下注射，治療周期為12個月。每位患者治療期間每天補充碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，產品批號1006331)，治療期間服用補充劑。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 骨密度測量：測量治療前后腰椎和全髖骨密度(bonemineral density，BMD)的數值。分別于治療前和治療12個月時采用雙能X線骨吸收儀測量骨密度。操作由放射科技師完成。

1.3.2 疼痛抑制療效評估：記錄給藥后12個月的疼痛癥狀的改善情況。疼痛評分標準：難以忍受為 3 分，疼痛明顯為2分，有疼痛感為 1 分，無疼痛為0 分；如治療后癥狀改善 2 個級差即為為顯效，1 個級差即為有效，低于 1個級差的是無效。

1.3.3 生化指標：將患者開藥開始前和給藥后12個月，取空腹靜脈血，用自動生化分析儀測定血清鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)。

1.3.4 骨轉換指標測定：分別在患者給藥前及給藥12個月時，采空腹靜脈血，將血清分離后，血清標本置在-70 ℃保存，用酶聯(lián)免疫吸附法，測定Ⅰ型膠原氨基末端肽(cross-linked N-telopeptide of collagen typeⅠ, NTX Ⅰ)和骨鈣素(osteocalcin, OC) 。

1.3.5 不良事件和并發(fā)癥：對患者進行體格檢查和測量各項生命體征，以便了解不良事件。記錄其他合并用藥,以判斷不良事件是否與用藥相關。

2 結果

2.1 3組患者治療前后骨密度變化情況的比較 所有患者依從性均較好，治療12個月后3組患者腰椎BMD及全髖BMD值均有所增加，其中阿侖膦酸鈉組患者的腰椎BMD 和全髖BMD值增加都最為明顯治療效果明顯優(yōu)于其他2組， 各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者腰椎 BMD和全髖BMD值比較Tab.1 Comparision of lumbar vertebra BMD and total hip BMD after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.2 3組患者治療前后疼痛均有所改善，其中阿侖膦酸鈉和甲狀旁腺素組改善效果均優(yōu)于降鈣素組，總有效率均高于80%,見表2。

表2 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者臨床治療效果比較Tab.2 Comparision of effect after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone

#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.3 骨生化指標的變化 治療前后各組血 Ca、 P、 ALP、ALT均無顯著性差異,見表3 。

表3 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者血 Ca、 P、 ALP、AAT值比較Tab.3 Comparision of Ca, P,ALP, Alt in Serum after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

2.4 治療前后各組骨轉換指標的變化 各組患者藥物治療12個月后，測定血清中NTXⅠ及OC，并與治療前比較均有降低，阿侖膦酸鈉給藥組降低最明顯，較其他2組效果更佳(P<0.05)，見表4。

表4 阿侖膦酸鈉、降鈣素、甲狀旁腺素治療患者血清NTX Ⅰ和OC值比較±s)Tab.4 Comparision of NTX and OC in serum after treatment of alendronate, calcitonin and parathyroid ±s)

*P<0.05，與治療前相比，compared with before treatment；#P<0.05，與阿侖膦酸鈉組相比，compared with alendronate group

2.5 不良事件 研究期間未發(fā)生嚴重不良事件。無患者因不良事件退出。阿侖膦酸鈉組1例患者出現一過性眩暈，癥狀較輕且很快消失，鮭降鈣素組有1例患者出現嘔吐，甲狀旁腺素組有1例患者出現了腿部肌肉痙攣，2例有嘔吐現象，癥狀出現后未進行治療，癥狀逐漸緩解。

3 討論

骨質疏松癥及骨質疏松骨折是困擾我國老年男性身體健康的主要慢性疾病之一， 對老年人的生活影響僅次于心腦血管疾病，其發(fā)病率在我國老年人群中不斷升高，普遍認為內分泌、遺傳、營養(yǎng)、藥物等因素與有骨質疏松癥的病因相關。骨吸收大于骨形成是骨質疏松的主要發(fā)病原因，如果骨的合成受到抑制，骨結構就會發(fā)生退變，最終會出現骨質疏松[5]。骨質疏松最常見和最嚴重的并發(fā)癥是骨折，患者痛苦增加，活動嚴重受到限制，甚至使患者縮短壽命，因此需要尋找能有效增加骨密度，最終降低骨折發(fā)生率的藥物，給患者帶來積極的治療效果[6]。

由于骨質疏松癥患者全身性骨量減少、骨密度值降低和骨的微結構退化，導致骨骼疼痛，本研究針對3種藥物的陣痛效果進行研究，3種藥物均有較好的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛率都在80%以上，其中阿侖膦酸鈉和甲狀旁腺素效果相近，為92%和96%，能有效抑制骨質疏松帶來的疼痛。

本研究還對治療前后骨轉換指標進行了比較，因為骨骼的分解代謝和合成代謝在不斷進行，120天是骨骼重塑的一個周期，骨骼破骨細胞從一個點開始對骨骼進行吸收，骨樣物質對骨骼進行填充，另一方面，成骨細胞也在發(fā)揮作用，對骨骼產生了骨礦化作用，如果骨骼的礦化作用慢于骨代謝將會出現骨質疏松。由此可以看出，成骨細胞作用的新骨形成和破骨細胞產生的骨吸收同時進行，這個過程實現了骨骼重建[8]。骨基質不斷生成和分解發(fā)生在骨組織的重建過程中，骨轉換標志物就是一些進入血液或尿液的有相對特異性的基質產物、酶和裂解物。骨轉換速率較快時會伴隨著骨代謝標志物在血清中濃度升高的現象。骨轉換增高可導致骨量丟失和骨密度下降的現象[9]。 其中有一些重要的標志物用于判斷骨質疏松藥物的治療效果，包括NTX 和OC，NTX是一種低分子肽，它含有吡啶啉和脫氧吡啶啉機構，是骨Ⅰ型膠原在生物轉換過程中產生的的特異性降解產物， NTX是血清中存在的一種能反映破骨細胞活性的代謝物, 它對骨吸收有特異的敏感性。 OC是一種高效合成成骨細胞的蛋白質，在反映成骨細胞活性和骨形成速度方面具有較強的特異性[10-11]。通過本研究發(fā)現阿侖膦酸鈉能有效降低NTX 和OC的含量，效果明顯優(yōu)于其他2種藥物，說明阿侖膦酸鈉可以較好地減少骨轉化，延緩骨質疏松的發(fā)生。

血液的生化指標和肝腎功能的相關指標是評價藥物安全性的重要指標，這些對評價藥物的安全性有重要意義。骨代謝密切相關的生化指標是血鈣、血磷、堿性磷酸酶，而骨質疏松治療藥物最主要的排出方式是經腎排出，所以觀察藥物對腎臟的影響也非常重要[12]。故本研究選取 BMD、血液生化和骨轉化指標作為治療骨質疏松患者療效的主要評價指標?？梢钥闯?種藥物在安全性方面沒有顯著差異，都具有較高的安全性。

綜合本文的各項研究，可以看出阿倫磷酸鈉組在增加骨密度、降低骨轉化方面療效優(yōu)于其他2組，可能是因為阿侖膦酸鹽高選擇性地與骨組織親和，其具有抗骨吸收的作用。有研究表明雙膦酸鹽類藥物能緊密地吸附于骨骼表面，尤其是對破骨細胞有較強的影響，通過破壞破骨細胞的內部結構，干擾骨細胞的生物活性，可以抑制破骨細胞前體的產生，使破骨細胞的生理功能受到抑制，不斷加速破骨細胞的凋亡，促進骨吸收的減少，導致骨破壞也會相應減慢，經過治療，能實現增加骨密度的目標[13]。另有更多研究發(fā)現，阿侖膦酸鈉還能加速成骨細胞的分化和成熟，使骨骼再生速度加快，并且這種作用與藥物在血液中的濃度呈正相關[14]。阿侖膦酸鹽的側鏈含有氨基,與骨組織的親和力而顯著加強。由于這一結構特征，導致阿侖膦酸鈉具有高選擇性、 可以被骨迅速吸收, 在靶組織中快速發(fā)揮作用。阿侖膦酸鈉與骨表面結合后，就可以與破骨細胞緊密相連, 在不同階段都有影響破骨細胞產生的作用, 最終可影響破骨細胞的增殖、分化、成熟等[15]。

使用骨質疏松藥物來防治骨質疏松癥，目的是更有效地降低骨折的發(fā)生率。降低骨折發(fā)生率不僅需要提高骨密度，同時應改善骨質量、增加骨強度，對于老年人還要注意并減少跌倒的可能性。通過本研究可以看出阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、甲狀旁腺素對骨質疏松的治療都有較好的療效，但阿侖膦酸鈉的臨床療效更好，安全性更高，依從性好，故值得在臨床推廣。

[1] 鐘裕權.門診骨質疏松患者的用藥分析[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(31)：77-78.

[2] Blouin S, Gallois Y, Moreau M F, et al.Disuse and orchidectomy have additional effects on bone loss in the agedmale rat[J].Osteoporos Int, 2007，18(1):85-92.

[3] Gullberg B, Johnell O, Kanis JA.World-wide projections for hipfracture.Osteoporos Int, 1997,7:407-413.

[4] JiangHX, Majumdar SR, Dick DA, et al.Development and initial validation of a risk score for predicting in-hospital and 1-year mortality in patientswith hip fractures.J BoneMiner Res, 2005,20:494-500.

[5] 張俊,葛寧,黃曉麗,等.骨質疏松癥的藥物治療評價[J].中國實用內科雜志, 2006, 26 (4): 313-331.

[6] Reid DM, Hosking D, Kendler D, et al.A Comparison of the effect of alendronate and Risedronate on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis 24-month results from FACTS-International[J].Int J Clin Pract, 2008, 62(4): 575.

[7] 郝永強, 戴克戎.實驗性骨質疏松性骨折愈合方式的組織學觀察[J].上海醫(yī)學, 1999,22: 137 -1391.

[8] Chapurlat RD, Palermo L, Ratneay P, et al.Women who lose bone density during risk of fracture with alendronate among fracture intervent trial[J].Osteoporos Int, 2005, 16(7): 842-848.

[9] Lyles KW,Coln Emeric CS,Magaziner et al.Zoledronic acid and clinical fractures after hip fracture[J].N Engl J Med, 2007, 357:1799-1809.

[10] Bilezikian JP.Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis[J].Am JMed, 2009, 122: S14.

[11] Lehrer S，Montazem A，Ramanathan L, et al．Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws, bone markers, and a hypothesized candidate gene[J]．J Oral Maxillofac Surg JT, 2009,67(1):159-161.

[12] 張莉麗,王定等.降鈣素對絕經后婦女骨質疏松性髖部骨折測量血清 TRACP5b、BALP 和 BMD的影響[J].中醫(yī)正骨,2009, 4(9):4-6.

[13] Gamero P.Biomarkers for osteoporosis management: utility in diagnosis, fracture risk prediction and therapy monitoring[J].Mol Diagn Ther, 2008, 12(3): 157-170.

[14] Kim SY,Kim MJ,Cadarette SM,et al.Bisphosphonates and risk of atrial fibrillation:a meta-analysis[J].Arthritis Research & Therapy,2010,12:30.

[15] 孟迅吾,朱漢民,劉建立,等.阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的療效與耐受性[J].基礎醫(yī)學與臨床, 2007, 27(2): 174-177.

(編校：譚玲)

Comparison of effectiveness of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone in treatment of established osteoporosis men

CHEN Wen-ge,WANG Cai-ming

(1.Department of Joint Surgery, Minda Hospital Affiliated to Hubei University For Nationalities, En’shi 445000, China;2.Department of Orthopedics, Fifth Hospital of Wuhan City, Wuhan 430050, China)

ObjectiveTo compare clinical efficacy of alendronate, calcitonin and parathyroid hormone in treatment of men with established osteoporosis.MethodsMen with established osteoporosis were randomized to receive one of the three medicines: alendronate, calcitonin and parathyroid hormone orally.The primary objective was to measure the change of bone mineral density(BMD),the effect of pain relief，Ca, P,ALP, ALT, NTX, OC in serum, and adverse reactions.The changes were compared and analyzed.Results76 patients finished the treatment, all indicators changed significantly after treatment.Alendronate was found to be superior to calcitonin and parathyroid hormone in increasing the amounts of lumbar spine BMD and total hip BMD in men, relieving pain and reducing NTX, OC in serum. ConclusionAlendronate is more effective on bone formation of men than salmon calcitonin and parathyroid hormone.

alendronate; calcitonin; parathyroid hormone; bone mineral density; osteoporosis

陳文革，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向: 關節(jié)、創(chuàng)傷，E-mail：February3022@163.com。

R687.3

A

1005-1678(2015)01-0159-04