基于“榮氣理論-促血管新生”探討腦梗死的防治策略

楊仁義，周德生，傅馨瑩，顏思陽，譚惠中，蔡昱哲，劉利娟*

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

國家衛(wèi)生健康委員會2019 年公布的《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》[1]及2019 年流行病學監(jiān)測[2]發(fā)現(xiàn)，腦梗死是中國居民十大死亡原因之首。目前，腦梗死最有效的治療手段是超早期（小于6 h）溶栓[3]和/或橋接機械取栓，但嚴格的時間窗限制了溶栓比率，出血轉化限制了治療效果，故為超時間窗或溶栓/橋接治療無效的腦梗死患者盡早、更好地建立腦側支循環(huán)、縮小缺血區(qū)域、改善神經(jīng)功能是亟待解決的臨床問題。

團隊通過大量研究[4-13]，在腦藏象理論指導下，首創(chuàng)了缺血性中風辨治理論體系—榮氣虛滯病機理論，提出榮氣[8]是氣、血、精、膏、髓、神等精微之物的總稱，為精微之源，“一元之氣”，創(chuàng)立了活血榮絡法，制定了活血榮絡方，為腦梗死疾病的防治提供了新策略。本文以腦梗死后血管新生為切入點，從榮氣理論溯源，結合現(xiàn)代藥理學實驗研究，探討基于榮氣理論的活血榮絡法在腦梗死后血管新生中的多環(huán)節(jié)作用，為進一步推廣活血榮絡法提供理論和藥理基礎。

1 腦梗死后血管新生的西醫(yī)理論基礎

腦梗死疾病發(fā)生后，局部腦血流灌注障礙，機體側支循環(huán)啟動，血液迂回于吻合支旁路，恢復血液循環(huán)，挽救缺血腦組織。腦梗死后血管新生[14]屬三級側支循環(huán)范疇，是在原有毛細血管或微靜脈基礎上，血管內(nèi)皮細胞（endothelial cells, ECs）增殖、遷移、分化成管，在血管新生誘導因子/抑制因子共同調(diào)控下，以芽生的形式，生成新的血管。 Liang 等[15]采用人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVEC）構建腦梗死細胞模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV 可增加miR-210 表達，激活HIF-VEGFNotch 信號通路，促進HUVEC 增殖和導管形成，進而促腦梗死后血管新生，減少腦梗死損傷。

腦梗死后血管新生分3 期：（1）增殖期：腦梗死后，局部血管發(fā)生炎癥反應，細胞因子分泌增加，激活HIF-1α/VEGF 等缺血缺氧信號通路，使得促血管生成因子分泌增加并局部積聚，從而促進ECs 增殖，啟動血管新生。（2）遷移期：在血管周細胞蛋白酶作用下，細胞外基質(zhì)（如Fn、基底膜聚糖等）自身降解，ECs 擺脫周圍組織黏附狀態(tài)，血管通透性增大，為ECs 遷移至腦缺血半暗帶區(qū)準備了條件。 （3）分化成管期：在MAPK/Wnt 通路共同介導下，ECs 遷移至腦缺血半暗帶區(qū)，根據(jù)缺血區(qū)腦組織需要，激活Rho 家族成員（如Cdc42、Rac1）的活性，調(diào)控ECs 的分化、成熟、再塑，產(chǎn)生大量絲狀和板狀偽足，進而新生血管交錯、整修和重構，形成腦微血管網(wǎng)絡。

2 腦梗死后血管新生不足的微觀機制-榮氣虛滯

腦梗死后血管新生的微觀機制與ECs 有關。 從結構而言，ECs 是分布在腦、心、肺等器官血管表面的單層扁平鱗狀上皮，構成各級血管內(nèi)壁，由心臟延伸至最小微血管，微血管僅由單一層的ECs 組成，是人體重要的內(nèi)分泌、旁分泌器官，由先天受精卵發(fā)育而來，或由后天氣血生化而來，屬先、后天之精微物質(zhì)；從功能而言，ECs 具有屏障與分泌功能，榮氣之陰行脈中，泌精微（如炎癥因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子、一氧化氮合成酶等）以行榮養(yǎng)之職，榮氣之陽行脈外，主固護、推動、化形之功，ECs 與榮氣相互吻合[16]，故ECs 屬榮氣之類，分陰陽，陰者泌精微以榮養(yǎng)，陽者可固護而化形。

ECs 增殖、遷移、分化貫穿腦梗死后血管新生三期始終，是細胞微觀層次的具體表現(xiàn)，與腦梗死后榮氣之榮養(yǎng)、化形功能障礙有關。ECs 的增殖、遷移、分化與榮氣的生成、運動、變化相互關聯(lián)。 “氣一元論”指出，氣者，萬物之本源，或有形或無形，彌散聚合，陰陽交感，能生萬物而不息，故ECs 分陰陽，互根互用，負陰抱陽，則一生為二，二生為三，萬物乃生，增殖也。氣機者，氣之升降出入運動，或能動亦或能靜也，升清降濁，出入平衡，無器不有，故ECs 運動之陰陽，若驅動、錨定之間交互平衡，遷移也。氣化者，氣機之化變，或化生亦或成形也，動而化生，極而將變，變化成形，形質(zhì)乃新，故脈通而有榮，ECs 化生而運動，生極變化，無形不成，分化也。

榮氣不足（榮氣虛）與榮氣運動障礙（榮氣滯）是導致ECs 增殖、遷移、分化不足的關鍵。 榮氣虛者，精微匱乏；榮氣滯者，氣化流通不暢，虛滯相伴皆可使臟腑經(jīng)絡失于榮養(yǎng)，形骸失于化生。榮氣虛者，彌散而聚合無力，陰陽互用而乏源，無一則無二，則萬物不得以生，增殖不行；升降出入運動無力，驅動錨定失衡，則遷移步緩力微；氣機化變之精微不足，內(nèi)空乏聚則無以至極，極無以至變，更無形質(zhì)以新生，分化無物也。 榮氣滯者，陰陽匯聚不暢，精微隔阻不通，生發(fā)受阻，亦增殖不能；升隔降阻，出攔入礙，驅動錨定欲行而不能，亦遷移不能；氣機無以動，動而不暢通，更無極、無變、無新，亦分化不能。榮氣虛滯，精微物質(zhì)匱乏或流通不暢，則榮氣之榮養(yǎng)、化變、成形功能障礙，臟腑失養(yǎng)，肝脾腎虧虛，痰瘀濁滯內(nèi)生，腦絡失養(yǎng)或受阻，則發(fā)為中風。然虛滯尤在，氣化流通不暢，進展相兼，則ECs 增殖、遷移、分化過程“無源”“無力”“不通”，皆可致腦梗死后血管新生不足，因此榮氣虛滯是ECs 增殖、遷移、分化不足的微觀病機，也是腦梗死后腦血管新生不足的關鍵病機。

3 腦梗死后血管新生動力——榮氣氣化

榮氣是臟腑之氣中具有榮養(yǎng)、化變、成形功能的精華部分。榮氣氣化，屬臟腑精華氣化一類，是萬物化生之根本，無氣化則無物生，在物質(zhì)代謝、運動變化、能量轉化之間發(fā)揮作用。

3.1 榮氣氣化的基礎理論

榮氣由臟腑之精氣所化生，源于腎，生于脾，疏泄于肝，由心肺主宰，運化于臟腑、經(jīng)脈、血管內(nèi)外。在脾胃升清降濁、肝肺陰陽升降回環(huán)、腎之陰陽升騰降斂等多臟腑生理功能協(xié)調(diào)下，榮氣升降出入，對立統(tǒng)一，協(xié)調(diào)運動，則神機守，氣立不危，動而有力，腠理、臟腑、血脈得以濡養(yǎng)，器物乃生。

榮氣氣化而生變，榮氣灌注臟腑，化臟腑之氣，臟腑精微化氣而變動，動極而生變，變化而成形。 正如《素問·陰陽應象大論》云：“形歸氣，氣歸精，精歸化……化生精，氣生形……精化為氣”，“精—氣—形”歸屬轉化，可調(diào)控物質(zhì)、能量的相生與轉化過程。萬物之始皆氣化，物生為化，物極為變，氣變?yōu)樾危巫冇猩?，化若量變，變?nèi)糍|(zhì)變，化變?nèi)袅抠|(zhì)以類，變化相搏，量質(zhì)因果，物形而生生不息，則氣化至極而有變，變化至極而有形，氣化生萬物，氣化生形質(zhì)。 榮氣氣化是在臟腑生理功能協(xié)調(diào)之下，將精微物質(zhì)轉化為無形之氣，無形之氣相互運動，運動至極則生變，變化至極能成形，因此榮氣氣化是榮氣“精化氣—氣生變—變成形”生理功能的具體過程。

3.2 榮氣氣化的生理過程

ECs 增殖、遷移、分化是榮氣氣化在細胞微觀層次的具體表現(xiàn)，與榮氣氣化的“精化氣—氣生變—變成形”的過程相契合。 ECs 能分裂增殖，先天源于受精卵，后天可由內(nèi)皮祖細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等干細胞分化，干細胞之類亦源于受精卵，屬先天之精[17-18]，故ECs 的增殖是榮氣氣化之“精化氣”的過程。 ECs“精化氣”后，積累并局部聚集，聚集至極可生變，泌津液功能相對增強，津液生成增多，故脈中榮氣陰多而陽偏少，陰聚陽弱則血滯無以行，久而化熱（血管活性物質(zhì)、炎癥因子等），與榮氣之陽搏結于脈外（血管中膜、外膜），陽熱交爭則脈微損（基質(zhì)降解），故陽熱消耗，則陰陽平衡，脈絡以通，進而機體物質(zhì)代謝與能量交換代償性修復，故ECs 的遷移是榮氣氣化“氣生變”的過程。 《醫(yī)門法律·絡脈論》言：“十二經(jīng)生十二絡……孫絡之間有纏絆”，“纏絆”者若偽足，交錯縱生，為分層網(wǎng)狀排布的微血管叢，ECs 遷移至缺血區(qū)孫絡（原有毛細血管），血氣相搏而有形，形極化變而有生，則孫絡之纏絆新生，若血管新生，故ECs 的分化成管是榮氣氣化“變成形”的過程。

3.3 榮氣氣化與腦梗死后血管新生的關系

榮氣氣化具有補榮氣、行榮氣功用，故而腦梗死后榮氣的榮養(yǎng)、化變、成形的功能在一定程度上能恢復。榮氣功能恢復后，先后天之精化氣，有形化無形，氣化生津，陰陽彌聚，負陰抱陽，交感互用得源，故增殖得復；榮氣功能恢復后，化氣生津，氣聚而生變，清來濁去，基質(zhì)降解，則動靜復相依，驅動錨定之力制約平衡，故遷移步行力強；榮氣功能恢復后，氣機化變之精微得充，化生亦成形，相聚而合則至極生變，形質(zhì)新生得以補，分化為物，分化成管，孫絡纏絆得再生，則腦梗死后血管新生。

因此，榮氣虛滯致腦梗死后內(nèi)源性血管新生保護機制失衡，榮氣氣化的“精化氣—氣生變—變成形”過程具有補榮氣、行榮氣的功用，可針對性作用于榮氣虛滯病機，榮氣得以補，榮氣得以暢，ECs 增殖、遷移、分化得以復，進而在一定程度上促進腦梗死后內(nèi)源性血管新生。

4 腦梗死后血管新生治法——活血榮絡法

榮氣虛滯致腦梗死后血管新生代償不足，虛者補之，實者瀉之，虛實兼夾者攻補兼施，結合榮氣氣化理論，提出補榮氣、行榮氣、豁痰開竅、活血化瘀的活血榮絡法可促進腦梗死后血管新生，達到治療性血管新生的目的?；钛獦s絡法以滋陰活血為主，滋陰以補氣血精微為本，活血以理氣通絡為標，補虛瀉實，標本兼治，則榮氣通補，痰瘀化去，氣化有權，榮氣實則氣化有源，榮氣行則氣化通暢，進而增殖、遷移、分化有度，則血管成形而新生。

中風之榮氣虛者，補虛為主，當以滋陰填精、益氣生津之柔藥（如黃精、熟地黃、白芍、玄參、山藥、龜甲等）治之，腦絡精充，氣化有源，脈絡新生。 中風之榮氣滯者，行滯為主，以行氣通滯、豁痰通絡、活血化瘀之通藥（如乳香、沒藥、川芎、雞血藤、半夏、赤芍、紅花、水蛭、地龍、王不留行等）治之，腦絡暢達，氣化得通，脈絡新生。中風虛實兼夾榮氣虛滯并重（虛重滯輕、虛輕滯重、虛滯并重）者，補虛行滯，柔通并用，臨證施治，互有側重，腦絡精得以充，滯得以通，氣化暢達而有源，脈管新生。

榮氣虛滯是腦梗死后血管新生的關鍵病機，活血榮絡法是腦梗死后血管新生的主要治法。 活血榮絡法標本同治，治本為主，結合具體病性虛實、病位腦絡及病邪痰、火、瘀擬定活血榮絡方，由生地黃、玄參、黃精、雞血藤、石楠藤、乳香、沒藥、川芎8 味中藥組成，并臨床隨癥加減，如冰片、石菖蒲醒腦開竅、豁痰辟穢；赤芍、紅花活血化瘀、涼血止血，全方具有滋陰生津、養(yǎng)血活血、行氣通絡，兼有豁痰化瘀、醒腦開竅的功效，對陰虛血瘀型腦梗死具有較好的治療作用。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)[11-13，19]活血榮絡方能降低Glu、Asp、CF6、Ca2＋、CD62p 等水平，升高GABA、Gly等水平，能有效抗血小板聚集、降低血栓形成風險、清除氧自由基等，從而改善腦梗死后痙攣性癱瘓、改善認知能力、改善神經(jīng)功能缺損癥狀。 實驗研究發(fā)現(xiàn)[20-23]活血榮絡方能上調(diào)Caveolin-1、CD31+、下調(diào)MMP-9 表達，可激活JAK2/STAT3 信號通路，減輕腦梗死急性期炎癥反應，增加恢復期腦缺血區(qū)MVD，促進血管新生，從而改善腦梗死后神經(jīng)功能缺損癥狀。

活血榮絡法理論指導下組方的中藥及其有效成分在腦梗死后血管新生中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)代藥理研究[24]發(fā)現(xiàn)生地黃主要化學成分梓醇能通過JAK2/STAT3 信號通路激活VEGF 的產(chǎn)生，增加腦梗死后腦血流量；玄參有效成分玄參多糖能通過激活MAPK信號通路調(diào)控JUK、P38、ERK 蛋白水平，增加腦組織超氧化物歧化酶活性、降低IL-1β、TNF-α、NO 等因子水平，提升腦組織抗氧化能力、抑制炎癥因子過表達，進而誘導內(nèi)皮細胞增殖、遷移，形成管狀結構[25]；黃精有效成分黃精多糖可降脂、抗炎、抗氧化，改善血管內(nèi)皮細胞凋亡損傷，有利于血管新生[26-28]；雞血藤總黃酮能上調(diào)VEGFRs 的表達、增加MAPKs磷酸化，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、成管，同時增加斑馬魚血管數(shù)量和直徑[29-30]；石楠藤有效成分木脂素具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成活性[31]；乳香、沒藥有效成分Z-沒藥甾酮聯(lián)合11-羰基-β-乙酰乳香酸可上調(diào)VEGF、DLL4 蛋白表達，促進血管新生，改善腦梗死后神經(jīng)功能癥狀[32]；川芎、赤芍能上調(diào)缺血區(qū)Ang-1、HIF-1α 水平，促進腦梗死后血管新生[33-34]；冰片改善血腦屏障通透性，協(xié)同中藥及其有效成分透過血腦屏障，提高藥物濃度[35]，配伍紅花能降低MMP-2/-9 表達、提升ZO-1、Clauidin-5 水平，增加腦血流量，促進血管新生[36]。

5 結語

在榮氣理論指導下，結合活血榮絡法，根據(jù)腦梗死患者具體病位、病邪、病性，加減配伍滋陰、益氣、養(yǎng)血、行氣、通絡、化痰、祛瘀、開竅的中藥，組成的活血榮絡方具有較好的促進腦梗死后血管新生的功效，能在腦梗死后血管新生多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。 因此，以恢復三級側支循環(huán)、促進血管新生為切入點，融合辨證論治思想，研究活血榮絡方法指導下中藥配伍促腦梗死后血管新生的作用，同時進一步尋找有效組分配伍及比例，并闡述其作用機制，為活血榮絡法治療腦梗死后血管新生提供科學理論及實踐依據(jù)。