ⅢA期非小細胞肺癌以外科為基礎的多學科治療

沈輝 張揚 陳海泉

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%左右[1]。肺癌早期癥狀不典型，約30%的病人確診時已處于ⅢA期[2]。不同于Ⅰ/Ⅱ期NSCLC病人，ⅢA期病人手術切除率低，術后仍有復發(fā)轉移的風險。ⅢA期NSCLC腫瘤異質性大，治療方案的選擇仍然是臨床的一大難題。目前，國際上針對ⅢA期病人的治療包括手術、化療、放療、免疫治療和靶向治療，大規(guī)模臨床研究的開展為ⅢA期NSCLC的治療提供更多的循證證據，但究竟采取何種聯(lián)合方式，仍無統(tǒng)一定論。

一、ⅢA期NSCLC的定義

1986年由Mountain提出新的肺癌國際分期系統(tǒng)中(如今的肺癌分期即是由此不斷改進而來)，ⅢA期肺癌已被認為是潛在可切除腫瘤[3]。最新的NCCN指南中ⅢA期NSCLC指T1-2N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0腫瘤。ESMO指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T4N0-1M0腫瘤，根據淋巴結轉移情況，又分為ⅢA1、ⅢA2、ⅢA3和ⅢA4。ACCP指南中ⅢA期NSCLC指T1-3N2M0,T3N1M0,T4N0-1M0腫瘤，其中ⅢA-N2按照淋巴結轉移情況分為術中偶然發(fā)現(xiàn),術前單站淋巴結轉移和術前淋巴結廣泛浸潤。

二、ⅢA期NSCLC臨床治療策略

ⅢA期NSCLC的治療依賴于多科學診療模式(multiple disciplinary team， MDT)的開展，由多學科共同制定最佳治療策略。2019年Ⅲ期NSCLC多科學診療專家共識中依據腫瘤和淋巴結的情況將其分為可切除、潛在可切除和不可切除3類[4]?？汕谐驛期NSCLC指N0-1、部分單站縱隔淋巴結轉移且淋巴結短徑<2 cm的N2和部分T4N1；不可手術切除ⅢA期NSCLC包括單站N2縱隔淋巴結短徑>3 cm或多站淋巴結融合成團(CT上淋巴結短徑>2 cm)的N2病人；潛在可切除ⅢA期NSCLC指單站N2縱隔淋巴結短徑<3 cm。ⅢA期NSCLC的臨床治療重點和難點是N2淋巴結。NCCN、ESMO和ACCP三大指南的治療原則歸納總結為3種情況：(1)術前N0，術中偶然發(fā)現(xiàn)N2，此時應手術+術后化療±放療；(2)術前N2，手術可切除，此時應行根治性放化療或者行誘導治療+手術±術后化療；(3)術前N2，手術不可切除，此時應行根治性放化療。

1.不可切除的ⅢA期NSCLC應行根治性放化療、免疫治療和靶向治療相結合的綜合治療：van Meerbeeck等[5]對比研究了579例不可切除ⅢA-N2期病人分別行手術或非手術對生存預后的影響，研究結果顯示，化療聯(lián)合手術組中位總生存時間為16.4個月，化療聯(lián)合放療組為17.5個月；5年生存率兩組分別為15.7%和 14%，差異無統(tǒng)計學意義?？梢妼τ诓豢汕谐蘑驛期NSCLC病人，手術并不能帶來更好的生存獲益，應選擇以根治性放化療為基礎的綜合治療。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療成為肺癌治療的熱點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期PACIFIC研究中，713例Ⅲ期NSCLC病人在接受了以鉑類為基礎的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)后以2∶1的比例隨機被分配至度伐利尤單抗(durvalumab)組和安慰劑組，中位隨訪時間為25.2個月，結果顯示，度伐利尤單抗組相比安慰劑組獲得更高的總生存期(overall survival，OS，未達到中位OS vs 28.7個月)和無進展生存期(progress-free survival,PFS，17.2個月vs 5.6個月)[6]。正是基于PACIFIC研究的結果，度伐利尤單抗成為唯一被NCCN指南推薦用于不可切除Ⅲ期NSCLC根治性放化療后的鞏固治療。另外，根據最新Ⅲ期NSCLC專家共識[4]，對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合或ROS1受體酪氨酸激酶基因重排的病人，也可以考慮聯(lián)用分子靶向治療，但這仍需更多前瞻性研究加以佐證。

2．可切除的ⅢA期NSCLC應選擇以手術為主的多學科治療：手術聯(lián)合術后輔助化療效果明顯。國際輔助肺癌試驗協(xié)作組(IALT)在2004年發(fā)表的一項前瞻性臨床研究首次明確了術后輔助化療的重要作用。該研究結果顯示，術后輔助化療比單獨手術獲得更高的5年總生存率(44.5% vs 40.4%)和無病生存率(disease-free survival,DFS)(39.4% vs 34.3%)[7]，表明基于順鉑的術后輔助化療可提高完全切除Ⅲ期NSCLC病人的生存率。2006年的ANITA研究發(fā)現(xiàn)，對于ⅢA期病人，長春瑞濱聯(lián)合順鉑術后輔助化療可提高完全切除的ⅢA期NSCLC病人的5年生存率(42% vs 26%)，同時N2期病人可以從術后輔助化療中明顯獲益，5年生存率分別為40%和19%[8]。2008年發(fā)表的LACE研究匯總了5項大規(guī)模隨機對照研究，該薈萃研究證實輔助化療能提高總生存約5%[9]。以上三項研究均證實對于可切除的ⅢA期NSCLC病人，手術聯(lián)合術后輔助化療比單純手術具有更大優(yōu)勢。

手術聯(lián)合術后輔助放療結論不一。術后輔助放療薈萃分析研究組在1998年發(fā)表一項大規(guī)模薈萃研究，結果顯示，對于Ⅲ-N2期病人，術后輔助放療作用并不明確[10]。2013年該研究團隊再次更新，納入11項隨機臨床試驗。結果仍與之前報道一致：術后放療組總生存率(HR=1.18,P=0.001)和無病生存期(HR=1.10,P=0.06)均差于單純手術組，這種不利影響主要體現(xiàn)在Ⅰ期/Ⅱ期NSCLC病人中。對于ⅢA期NSCLC病人，兩組在總生存和無病生存均無明顯差別，術后輔助放療在N2病人上的作用也并不明確。以上薈萃分析表明，手術聯(lián)合術后輔助放療比單純手術并不能帶來更多生存獲益，反而可能引起更多放療相關不良反應。2006年的ANITA研究在亞組分析中顯示，對于術后病理為N2的病人，術后放療提高了病人5年生存率(34% vs 47%,P<0.05)[8]，但是該研究中術后放療人數(shù)遠多于術后放化療人數(shù)，術后放療可能并非隨機分配，亞組分析的結果無法得出有效結論。Urban等[11]檢索SEER數(shù)據庫資料，分析證實N1期病人術后放療不獲益，N2期病人術后放療獲益(HR 0.86，95%CI：0.79～0.94，P=0.001)，且術后放療獲益與否與清掃的淋巴結中陽性比例有關，陽性比例大于50%的N2期病人生存期延長。Corso等[12]檢索美國國家癌癥數(shù)據庫(NCDB)發(fā)現(xiàn)，N0與N1期病人術后放療比術后無放療組總生存下降，但是對于N2期病人術后放療能帶來總生存獲益，5年生存率從27.8%提高到34.1%。另外，Wei等[13]檢索SEER數(shù)據庫發(fā)現(xiàn)，術后放療能提高5年生存率(HR 0.793，P=0.001)，且生存獲益主要為年齡小于60歲(5年OS：放療35.4% vs非放療28.9%,P=0.026)和行肺葉切除的病人(5年OS：放療43.5% vs非放療34.5%，P=0.001)。以上多項基于數(shù)據庫的回顧性研究表明，術后放療比單純手術能帶來更多生存獲益，結果與之前的薈萃研究相矛盾。考慮來源于SEER和NCDB數(shù)據庫的臨床研究為回顧性研究，該研究不可避免的帶來選擇偏倚，證據可靠性不及前瞻性隨機對照研究，術后輔助放療的作用仍需更多前瞻性研究的證實。

新輔助化療聯(lián)合手術帶來明顯獲益。MD安德森的Roth等[14]在1994年發(fā)表了一項前瞻性研究，納入了60例ⅢA期NSCLC病人，研究結果顯示，病人行手術聯(lián)合新輔助化療比單純手術獲得更長的5年生存率(53% vs 24%)，同年Rosell等[15]的研究同樣證實新輔助化療組5年生存率優(yōu)于單純手術組(17% vs 0)。以上兩項早期的研究結果確立了誘導化療在ⅢA期NSCLC病人中的治療作用，但是兩項研究得出的生存數(shù)據差異較大，且實驗短期即被終止。Dickhoff等[16]分析來自荷蘭癌癥登記處的4816例ⅢA期病人數(shù)據，結果顯示誘導治療聯(lián)合手術預后最佳，4年生存率達到51%。2014年在Lancet發(fā)表的一項大型薈萃研究也證實新輔助化療聯(lián)合手術優(yōu)于單純手術，新輔助化療提高5年生存率約5%(從40%到45%)[17]。然而一項由法國胸科合作組織在2002年發(fā)表的前瞻性研究卻給出不同答案[18]。他們認為，對于N2期病人新輔助化療對術后病人生存沒有獲益。該研究納入了167例cⅢA期病人，采用了與早期的Roth和Rosell研究類似的化療藥物，但是該研究招募了更多的病人，而且對照組的中位生存期也更為合理，他們的結果對Roth和Rosell的結論提出了挑戰(zhàn)。

同步放化療作用有待進一步研究。2015年在Lancet上發(fā)表了一項由23個醫(yī)療中心、多科學合作開展的Ⅲ期臨床實驗(Swiss)，納入了232例ⅢA/N2病人，其中化療聯(lián)合手術115例，化放療聯(lián)合手術117例[19]。研究結果顯示，化療組無事件生存期(event-free survival，EFS)為11.6個月(95%CI:8.4～15.2)，化放療組無事件生存期為12.8個月(95%CI: 9.7～22.9)；總生存期分別為26.2個月(95%CI: 19.9～52.1)和37.1個月(95%CI: 22.6～50.0)，均無統(tǒng)計學差異。表明ⅢA-N2期病人從誘導化放療中幾乎沒有獲益，但由于該研究中化放療是序貫治療，并非現(xiàn)在推薦的同步放化療，臨床指導作用有限。2009年在Lancet上發(fā)表的一項Ⅲ期前瞻性研究(INT0 139)表明，同步放化療聯(lián)合手術較同步放化療組局部復發(fā)比例下降(10% vs 22%)，但是總生存期無差別[20]。Patel等[21]利用NCDB數(shù)據開展回顧性研究，結果顯示，化放療聯(lián)合手術(CRS)組比化放療(CR)組獲得更長的中位生存期(32.4個月vs 15.7個月，P<0.05)，經過傾向性匹配后CRS組和CR組中位生存期分別是34.3個月和18.4個月，P<0.05。由此可見，無論是否進行傾向性匹配，化放療聯(lián)合手術組均優(yōu)于化療聯(lián)合放療組。以上文獻回顧表明，對于可切除ⅢA期NSCLC病人，同步放化療相較單純化療優(yōu)勢不明顯，但是同步放化療后再行根治性手術比單純同步放化療可能帶來更多生存獲益。

可切除ⅢA期NSCLC的規(guī)范化治療究竟是新輔助聯(lián)合手術，手術聯(lián)合輔助，還是單純手術，多項Ⅲ期臨床實驗對此進行研究。一項納入624例cI-cⅢA期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，比較紫杉醇加卡鉑新輔助化療后再行手術，手術后序貫紫杉醇加卡鉑，和單純手術這三種治療方式的優(yōu)劣，研究結果顯示，無論行新輔助化療或輔助化療，病人的無病生存期沒有差別[22]。但是該研究中cⅢA期病例只有10例(1.6%)，75.1%是cⅠ期病人，所以這個結論主要針對早期肺癌而言。另有一項大型薈萃研究把單純手術分別與新輔助化療聯(lián)合手術，和手術聯(lián)合輔助化療進行兩兩比較，研究結果顯示，相對單純手術而言，增加新輔助化療或輔助化療對Ⅲ期病人的無病生存期和總生存期均沒有提高(僅對Ⅰ～Ⅱ期病人有效)[23]。另有一項間接比較薈萃研究歸納了32項隨機對照研究，超過10 000例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC病人被納入研究，該研究結果顯示，術后輔助化療相比術前新輔助化療并無優(yōu)勢，總生存的HR 0.99(0.81～1.21，P=0.91)，無病生存的HR 0.96(0.77～1.20，P=0.70)，均無統(tǒng)計學意義[24]。Brandt等[25]認為，新輔助化療比術后輔助化療的病人毒性反應更低(15% vs 38%)，化療耐受性更好，但是無論化療先后，病人的生存沒有差異。我們團隊受邀發(fā)表社論，認為該項研究中新輔助化療增加術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率(14% vs 7%，盡管沒有統(tǒng)計學差異)，且可能增加手術的復雜性。同時，該研究納入病例數(shù)過少，腫瘤異質性較大[26]。新輔助化療或輔助化療治療孰優(yōu)孰劣，還需要更多前瞻性的研究來提供證據，但是手術在Ⅲ期可切除NSCLC治療中的重要地位得到普遍認可。手術能否完全切除病灶，是決定病人預后的重要參數(shù)。

我們認為，相較不同時機的輔助治療，手術治療在可切除ⅢA期NSCLC的治療中占據更為主要地位。術前放化療的效果尚不明確，同時可能增加圍手術期死亡率，選擇合適的ⅢA期病人直接行手術治療或可帶來更大的獲益。2012年日本肺癌聯(lián)合委員會發(fā)表的一項針對ⅢA-cN2/pN2期 NSCLC的回顧性研究顯示，誘導治療聯(lián)合手術、手術聯(lián)合輔助化療和單純手術組5年生存率分別為28.1%、27.8%和33.7%，提示ⅢA期病人行單純手術治療可獲得最佳的預后[27]?；仡櫺苑治鑫覀兛剖覐?006年8月至2013年12月的668例病理ⅢA期(T1-3N2M0,T3-4N1M0,T4N0M0)的NSCLC病人，所有ⅢA期病人均施行標準的縱隔淋巴結清掃，其中565例接受手術聯(lián)合輔助化療，157例接受手術聯(lián)合輔助放療。分析結果顯示，絕大部分病人(91.8%)獲得R0切除，5年生存率達到43.3%，5年無復發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)達到21.3%，遠高于國際上其他研究。并且我們發(fā)現(xiàn)ⅢA期NSCLC病人中肺腺癌的總生存優(yōu)于肺鱗癌，復發(fā)后生存肺腺癌優(yōu)于肺鱗癌以及臨床N0病人和單站N2轉移病人預后較好(該研究結果已于2017年發(fā)表于The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery)[28]。編輯部發(fā)表專題社論，高度評價了我們的研究，認為我們的研究證實了手術在治療局部晚期癌癥治療中的重要作用，明確了系統(tǒng)充分的淋巴結清掃與病理分析對局部晚期肺癌病人預后的重要性。讓我們對既往的腫瘤診療規(guī)范提出了反思，臨床醫(yī)生應該突破思維的束縛，進一步研究直接手術的治療策略在局部晚期肺癌中的作用和意義[29]。對于行直接手術治療的病人而言，準確的術前分期檢查尤為重要，這包括胸部CT、腦部MRI、全身骨掃描和PET/CT等影像學檢查對腫瘤形態(tài)、縱隔淋巴結和轉移灶的評估，以及支氣管鏡、縱隔鏡和EBUS-TBNA(支氣管內鏡超聲-穿刺活檢)等對腫瘤組織和縱隔淋巴結病理的獲取。另外，術后的輔助化療、放療和靶向治療同樣必不可少。本項研究中絕大部分病人都接受了術后4～6周期的鉑類為基礎的輔助化療，切緣陽性、多站N2淋巴結受累或陽性淋巴結比例>50%的病人則同時接受選擇性放療。對于那些存在EGFR突變的術后復發(fā)病人，我們推薦使用酪氨酸激酶抑制劑治療。

三、結論和展望

ⅢA期NSCLC是一類異質性很大的腫瘤，國際上尚無統(tǒng)一的最佳治療方案。對于不可切除的ⅢA期病人，根治性放化療、免疫治療和靶向治療相結合的綜合治療是推薦的治療手段。而對于可切除的ⅢA期病人，多項國際Ⅲ期臨床研究均已證實以手術為主的多學科治療是標準的治療方案，結合我院多年臨床經驗，我們提出，基于術前精準的檢查分期，選擇合適的ⅢA期病人直接行手術治療，同時結合術后輔助放化療及分子靶向治療或可帶來最大的生存獲益。隨著臨床手術手段和放化療技術的發(fā)展，ⅢA期病人的治療策略也在持續(xù)發(fā)生變化，這需要更多的針對ⅢA期NSCLC病人的大型前瞻性隨機對照研究來提供證據。