卒中后認(rèn)知功能障礙的干預(yù)現(xiàn)狀與進(jìn)展

段洋洋，李沛鴻，何業(yè)虎，蘇慶杰*

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570000）

1 藥物治療

1.1 膽堿脂酶抑制劑

研究表明，乙膽堿脂酶抑制劑（Ach）多奈哌齊雖然不能使整體的神經(jīng)功能得到恢復(fù)，但能部分改善血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）患者的認(rèn)知功能。Gustavo C.Roman等通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VaD患者給予多奈哌齊5 mg口服6個(gè)月后，試驗(yàn)組患者的認(rèn)知功能得到了顯著改善，但不是全部功能都得到改善。另有研究發(fā)現(xiàn)類似作用機(jī)制的藥物加蘭他敏對(duì)認(rèn)知障礙患者也具有一定改善作用，但卡巴拉汀、以及中藥提取物石杉?jí)A甲等療效目前尚未明確。

1.2 美金剛

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑-美金剛主要通過(guò)阻止腦缺血發(fā)作時(shí)NMDAR的過(guò)度激活，從而減輕腦組織缺氧時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，減輕認(rèn)知損害，但對(duì)PSCI的治療作用仍需進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 其他

鈣離子拮抗劑（尼莫地平）、銀杏葉提取物及丁苯酞等，有研究認(rèn)為其可能具有改善認(rèn)知功能作用，但目前尚無(wú)可靠的大型臨床研究證實(shí)，治療效果尚不確切，且缺乏足夠充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上，目前對(duì)于PSCI患者的藥物治療方面，尚無(wú)特效的藥物，部分藥物可能對(duì)認(rèn)知障礙的改善具有一定的促進(jìn)作用，但價(jià)格昂貴，性價(jià)比不高，且加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 非藥物干預(yù)

2.1 控制相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1.1 高血壓

高血壓尤其是收縮壓是目前廣泛接受的血管性危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是PSCI的潛在危險(xiǎn)因素。血壓長(zhǎng)期升高容易使血管壁發(fā)生纖維樣病變及引起內(nèi)膜不斷增厚，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，最終引起腦細(xì)胞供血不足，促使卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的下降。一項(xiàng)薈萃分析顯示，有效控制血壓能夠降低卒中后認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)，肯定了降壓治療有利于PSCI患者認(rèn)知功能的改善。而睡前高血壓可能對(duì)輕型腦卒中或TIA的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，因此合理控制睡前血壓與清晨高血壓同等重要。

2.1.2 糖尿病

糖尿病曾被稱為“第三類癡呆”，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖將會(huì)引起腦組織或神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損害繼而引起認(rèn)知功能障礙。目前被廣泛接受的糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制主要有神經(jīng)毒性作用和血管損傷假說(shuō)。有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是伴有認(rèn)知功能障礙的2 型糖尿病病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。積極有效的血糖管理與控制對(duì)防止卒中后患者認(rèn)知功能進(jìn)一步損害或延緩其進(jìn)展為癡呆具有重要意義，但臨床降糖過(guò)程也應(yīng)安全平穩(wěn)，避免發(fā)生低血糖加重患者的認(rèn)知損害。

2.1.3 高血脂

研究提示血脂增高是PSCI的危險(xiǎn)因素，其原因可能是：①過(guò)多的血脂沉積于血管內(nèi)皮引起顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成，增加了血液粘稠度，減慢血流速度、加劇血管狹窄程度繼而影響顱內(nèi)供血，間接導(dǎo)致認(rèn)知損害；②高脂血癥可能會(huì)對(duì)神經(jīng)元的細(xì)胞壁功能造成一定程度上損害，影響認(rèn)知功能。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高膽固醇飲食能夠增加血清中膽固醇濃度水平且明顯影響大鼠的記憶力，而通過(guò)他汀降脂治療后發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶功能明顯得到改善。有研究對(duì)768例患者進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，接受他汀類藥物治療時(shí)認(rèn)知功能下降趨勢(shì)減慢。上述結(jié)果表明，通過(guò)合理的運(yùn)用降脂藥物控制血脂水平，可一定程度促進(jìn)認(rèn)知功能的改善。

2.1.4 高同型半胱氨酸血癥

血清同型半胱氨酸(Homocystein，HCY)是多種甲基化反應(yīng)及能量代謝途徑中的重要中間產(chǎn)物，它的升高既可造成腦血管內(nèi)皮的損害,又對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用。研究表明高HCY與血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)，其機(jī)制主要通過(guò)氧化應(yīng)激、激活血小板引起血管內(nèi)皮損害導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)類酶的活性，增加了氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知功能障礙患者的HCY水平較認(rèn)知正常組明顯升高，高HCY水平是輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HCY濃度增高與葉酸、維生素B6和B12缺乏有關(guān)，后者在HCY代謝中起輔助作用，尤其是維生素B12缺乏更有密切的關(guān)系，更容易導(dǎo)致高HCY血癥及認(rèn)知障礙的發(fā)生。一項(xiàng)研究表明，增加食物中維生素B12和葉酸的攝入可以降低HCY濃度，促進(jìn)tau蛋白高磷酸化和蛋白磷酸酶-2a失活，延緩癡呆的發(fā)生。

2.1.5 尿酸

尿酸（Uric acid, UA）是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，是人血漿中豐富的天然抗氧化劑。但高尿酸水平會(huì)引起血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)造成血管內(nèi)皮功能紊亂和損傷，致使認(rèn)知功能損害。有多項(xiàng)研究提示，高尿酸水平與認(rèn)知功能減退呈正相關(guān)，高水平的尿酸會(huì)增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn) 。但是另有研究發(fā)現(xiàn)UA在體內(nèi)可與維生素E、維生素C協(xié)調(diào)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和清除氧自由基的作用，動(dòng)物研究進(jìn)而發(fā)現(xiàn)尿酸可以減輕顱內(nèi)血管缺血再灌注的炎性反應(yīng)，從而保護(hù)血管功能。有研究表明VaD患者中，其血尿酸水平低于認(rèn)知正常的對(duì)照組，提示一定濃度的血UA反而有利于認(rèn)知功能的維持，這可能由于 UA在一定濃度水平范圍內(nèi)能通過(guò)清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用，而超出這一濃度后又可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)皮損傷，促進(jìn)氧自由生成，造成炎性損害 。因此，合理管控尿酸是有必要的，但其具體控制的目標(biāo)范圍還有待進(jìn)一步研究。

2.1.6 腦卒中

PSCI 的發(fā)生與卒中本身息息相關(guān)相關(guān)。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)腦梗死部位為左側(cè)大腦半球額葉和背側(cè)丘腦的梗死、頂葉、基底核以及多發(fā)腦白質(zhì)疏松、腔隙性梗死病灶和腦白質(zhì)病變均是卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，而合理管控卒中的風(fēng)險(xiǎn)有助于減輕患者的認(rèn)知功能障礙。因此，通過(guò)規(guī)范化急性腦卒中的治療，同時(shí)做好卒中后的二級(jí)預(yù)防對(duì)降低PSCI 發(fā)生具有重要意義。

2.1.7 生活方式

熬夜、吸煙、過(guò)度飲酒、非均衡飲食等不健康生活方式均為本病的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大量吸煙會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成、增厚，導(dǎo)致血液粘稠，影響腦細(xì)胞的供血供氧，引起認(rèn)知功能損害。適量飲酒可以預(yù)防癡呆，但長(zhǎng)期過(guò)量飲酒卻會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生細(xì)胞毒性，嚴(yán)重時(shí)引起慢性酒精中毒性腦病，加重認(rèn)知損害。此外不合理的飲食習(xí)慣、經(jīng)常熬夜也會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，通過(guò)合理搭配飲食和規(guī)律健康鍛煉將有助于老年人改善認(rèn)知[1]。其中地中海飲食受到比較普遍的推崇，其特點(diǎn)為多攝入蔬菜、水果、豆類、菌藻類、堅(jiān)果和谷物等植物性食物，攝入適量家禽、奶制品，少食甜食和紅肉類。高依從性的地中海飲食能夠改善多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，并減緩認(rèn)知下降的速度。

如上，高血壓、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸、不良生活習(xí)慣、吸煙、飲酒等均可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素，因此通過(guò)戒煙、限酒，合理膳食搭配，適當(dāng)體育鍛煉及減重，嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂、血同型半胱氨酸等是有必要的，以防止認(rèn)知障礙的進(jìn)展。

2.2 認(rèn)知功能訓(xùn)練

PSCI患者的認(rèn)知功能訓(xùn)練，對(duì)患者的康復(fù)極其重要，有利于神經(jīng)系統(tǒng)的重塑和部分功能的重建。認(rèn)知功能訓(xùn)練能夠促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，并通過(guò)加強(qiáng)中樞傳入和傳出性沖動(dòng)信號(hào)，使大腦皮質(zhì)受損的功能得以重建，恢復(fù)部分喪失功能，可分為功能性恢復(fù)和代償兩大訓(xùn)練策略。功能恢復(fù)性訓(xùn)練策略旨在通過(guò)反復(fù)記憶力、數(shù)字、圖片、言語(yǔ)理解及動(dòng)手能力等方面的刺激訓(xùn)練激發(fā)受損結(jié)構(gòu)重建、功能重組，以恢復(fù)喪失的功能；代償性訓(xùn)練策略是通過(guò)學(xué)習(xí)可以彌補(bǔ)喪失的功能的代償性手段，它側(cè)重于改善某種特定的功能，如發(fā)揮代償記憶以替代理解分析問(wèn)題能力的不足，彌補(bǔ)部分功能缺陷。實(shí)踐過(guò)程中經(jīng)常是二者相互結(jié)合，因地制宜達(dá)到最佳干預(yù)目的。何增義等對(duì)腦卒中患者早期進(jìn)行記憶力、注意力、書(shū)寫(xiě)、計(jì)算、物體辨別及分類等方面的認(rèn)知功能訓(xùn)練，干預(yù)6個(gè)月后，進(jìn)行MMSE和MoCA評(píng)分，結(jié)果顯示，與常規(guī)康復(fù)組相比，干預(yù)組認(rèn)知功能各項(xiàng)評(píng)分顯著高于對(duì)照組。除了傳統(tǒng)認(rèn)知康復(fù)手段外，還有音樂(lè)療法、抗阻力訓(xùn)練及中醫(yī)針灸等。此外隨著互聯(lián)網(wǎng)的興起，遠(yuǎn)程康復(fù)訓(xùn)練也正在興起，Guijarro-Castro C等證明了通過(guò)利用遠(yuǎn)程康復(fù)對(duì)認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練監(jiān)測(cè)可以改善這類患者的生活質(zhì)量，并且降低了醫(yī)療服務(wù)成本。

2.3 心理干預(yù)

心理因素焦慮、抑郁是多種疾病的混雜性因素，卒中后認(rèn)知障礙也不例外，PSCI合并焦慮、抑郁將嚴(yán)重影響患者的康復(fù)，容易成為認(rèn)知功能惡化的誘發(fā)因素，早期識(shí)別和干預(yù)對(duì)PSCI的康復(fù)有不可忽視的作用[2]。選擇合適的心理干預(yù)方法，從心理層面改善腦卒中后焦慮或抑郁，通過(guò)傾聽(tīng)或與患者溝通、交流，使患者擺脫消極情緒，有利于提高患者的積極性，保障干預(yù)治療的實(shí)施效果。

2.4 其他

如高壓氧治療、物理療法、運(yùn)動(dòng)療法、音樂(lè)療法、計(jì)算機(jī)輔助訓(xùn)練、無(wú)錯(cuò)性學(xué)習(xí)、無(wú)創(chuàng)性電刺激、針灸、氣功以及借助虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)VR等也是目前正在探討的針對(duì)PSCI的輔助治療手段。

3 綜合干預(yù)治療

Huckans等提出對(duì)存在輕度認(rèn)知障礙的患者采用綜合干預(yù)治療，通過(guò)對(duì)多個(gè)認(rèn)知域進(jìn)行干預(yù)，與實(shí)施單一認(rèn)知領(lǐng)域干預(yù)相對(duì)比，綜合干預(yù)對(duì)患者認(rèn)知功能的改善有更好的促進(jìn)作用。目前常用綜合干預(yù)方案主要有藥物聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練或健康教育及依從性管理，藥物結(jié)合經(jīng)顱磁電治療，以及西藥結(jié)合中醫(yī)中藥針灸治療等，干預(yù)手段多種多樣，其最終目的均是讓患者的治療效果達(dá)到最大化，如何優(yōu)化組合及開(kāi)展值得進(jìn)一步研究與探討。

4 展 望

卒中后嚴(yán)重的認(rèn)知障礙很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PSCI藥物治療效果有限，目前對(duì)認(rèn)知功能損害進(jìn)展為癡呆患者的治療效果不佳。因此，早期篩選出PSCI患者，在現(xiàn)有藥物治療的基礎(chǔ)上如何通過(guò)對(duì)其可干預(yù)的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極有效的控制，防止其進(jìn)一步惡化，并結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練使損害的大腦部分結(jié)構(gòu)及功能得以重塑，恢復(fù)其喪失的部分能力，最終改善患者的臨床結(jié)局，延緩或阻止PSD的發(fā)生，是目前的一個(gè)研究趨勢(shì)。