基于“肺與大腸相表里”再認(rèn)識(shí)的新型冠狀病毒肺炎治療

臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 浙江，臺(tái)州 318020

中醫(yī)理論體系注重整體觀念，其應(yīng)用貫穿于中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、診斷、治療及預(yù)防的各個(gè)方面。臟腑表里相關(guān)理論是中醫(yī)理論的特色代表，屬于中醫(yī)藏象學(xué)說的基本內(nèi)容，該理論認(rèn)為心、肝、脾、肺、腎五臟與小腸、膽、胃、大腸、膀胱、三焦六腑，各有所合，而“肺與大腸相表里”理論就是其中的重要組成部分。本文從腸道微生態(tài)的相關(guān)性研究出發(fā)，探究“肺與大腸相表里”理論的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵，并在此基礎(chǔ)上對(duì)新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)藥診治進(jìn)行探討。

1 “肺與大腸相表里”理論

1.1 理論淵源 臟腑表里相關(guān)理論是中醫(yī)藏象學(xué)說的基本內(nèi)容，該理論認(rèn)為心、肝、脾、肺、腎五臟與小腸、膽、胃、大腸、膀胱、三焦六腑各有所合，是中醫(yī)學(xué)理論體系中整體觀念的一種體現(xiàn)?！胺闻c大腸相表里”理論最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·本輸篇》提出：“肺合大腸，大腸者，傳道之府?！狈螢榕K屬陰，大腸為腑屬陽，二者一臟一腑，一陰一陽，互為表里，相合為用。兩者的關(guān)系首先在生理上相互協(xié)調(diào)，肺“主氣、司呼吸”“通調(diào)水道”，為“水之上源”；大腸“主津”，為“傳導(dǎo)之官”。肺的宣發(fā)、肅降功能正常，則津液得以布散，腸道得以濡潤(rùn)，大腸傳導(dǎo)輸化糟粕的功能正常，以此共同參與水液代謝、運(yùn)行氣機(jī)、傳導(dǎo)水谷等生理過程。其次兩者在病理上相互影響?！鹅`樞·四時(shí)氣》言：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！敝赋瞿c病可致肺喘。肺病亦會(huì)影響大腸的傳導(dǎo)功能。如《素問·咳論》曰：“肺咳不已，則大腸受之。大腸咳狀，咳而遺矢?！弊詈笤谥委熒舷嗷橛?，有肺病治腸、腸病治肺、肺腸同治等方法。如慢性結(jié)腸炎大腸濕熱型，通過清肺、解毒、除濕之法治療，往往收到良好療效[1]。

1.2 研究進(jìn)展 目前關(guān)于“肺與大腸表里關(guān)系”的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制尚不明確。近年來，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科的飛速發(fā)展，為上述理論的現(xiàn)代研究提供了很多有益的思路。比如在人類胚胎發(fā)育的早期，肺與腸上皮形態(tài)一致，消化道、呼吸道上皮和腺體的實(shí)質(zhì)大多來源于消化管的內(nèi)胚層，其原始同源性決定了肺、腸功能之間的相互聯(lián)屬[2]。肺與腸可能存在著共同黏膜免疫。如在哮喘發(fā)病過程中，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及其mRNA、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulinA，sIgA）可以同時(shí)在肺和腸道中表達(dá)[3]。此外，還有學(xué)者認(rèn)為一些炎癥介質(zhì)是肺腸同病的物質(zhì)基礎(chǔ)。如王家寶等[4]通過對(duì)大鼠“慢性支氣管炎”模型中肺和結(jié)腸組織內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）含量變化的研究，發(fā)現(xiàn)ET-1可能介導(dǎo)了“肺病及腸”的病理傳變。任秀玲等[5]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛模型肺、皮膚、大腸組織中自殺相關(guān)因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）、 自殺相關(guān)因子配體（factor associated suicideligand，F(xiàn)asL）的表達(dá)水平具有平行相關(guān)性，從分子水平上提示肺與皮膚、大腸之間可能存在內(nèi)在聯(lián)系。

2 腸道微生態(tài)

2.1 腸道微生態(tài)的免疫學(xué)基礎(chǔ) 微生態(tài)學(xué)是20世紀(jì)末興起的一門新學(xué)科，主要研究微生物與其宿主之間形成的對(duì)立統(tǒng)一生態(tài)系統(tǒng)的變化和規(guī)律。該學(xué)科最早由德國(guó)魯西博士提出，將其定義為“細(xì)胞水平或分子水平的生態(tài)學(xué)”。人體腸道擁有豐富的微生態(tài)系統(tǒng)，已發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)正常微生物約為10萬億數(shù)量級(jí)，種類達(dá)到300～500種，約10倍于人體細(xì)胞[6-7]；其基因編碼更是人體基因組的100倍，被稱為人類的“第二指紋”及“第二基因組”[8]。腸道正常菌群除直接參與人體的消化、營(yíng)養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)、脂肪代謝等過程外，還能拮抗病原微生物的定植、感染和刺激，參與調(diào)控人體的免疫功能，是促進(jìn)人體免疫應(yīng)答形成和發(fā)展的重要因素。腸道菌群一方面對(duì)腸道黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育和激活有重要作用，另一方面其代謝產(chǎn)物對(duì)腸道外的全身免疫系統(tǒng)也有重要影響。腸道微生物通過利用纖維合成多聚糖，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10），發(fā)揮抗炎作用[9]。 腸道微生物還能影響淋巴細(xì)胞的成熟，如乳酸桿菌可刺激脾中的自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）活性，促使輔助性T細(xì)胞1（T helper 1，TH1）細(xì)胞增殖，使IgE抗體產(chǎn)生增加[10]；雙歧桿菌能刺激免疫細(xì)胞分泌更多IL-1和IL-6，IL-1一方面可促進(jìn)輔助性T細(xì)胞分泌IL-2，刺激B淋巴細(xì)胞分泌抗體，另一方面能通過增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，直接殺傷多種腫瘤細(xì)胞；IL-6則能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化成熟，使之分泌抗體，也可直接誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖[11]。完整的腸道菌群也是脾臟產(chǎn)生IL-12的基礎(chǔ)，而IL-12是連接固有免疫和獲得性免疫的一個(gè)重要紐帶，能有效地提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)CD4 T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化[12]。

2.2 腸道微生態(tài)與呼吸系統(tǒng)疾病 近年來腸道微生態(tài)對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的影響受到了一定的重視，但仍處于探索階段。Verhulst等[13]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，3周齡嬰兒糞便里高濃度的厭氧菌與第1年呼吸困難發(fā)生率增加存在相關(guān)性，而且與日后的哮喘和其他肺部疾病相關(guān)。而對(duì)新生期過敏性哮喘小鼠模型的研究提示，過敏性哮喘的發(fā)生機(jī)制可能涉及腸道菌群的不同菌屬[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道菌群失調(diào)表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，條件致病菌數(shù)量增多，呼吸道部分菌群也同步出現(xiàn)相關(guān)變化；在“腸病及肺”病理傳變過程中，腸病大鼠呼吸道和腸道的部分菌群出現(xiàn)同步增多或減少的相關(guān)性變化，提示腸道微生態(tài)的變化可能是“腸病及肺”的機(jī)制和表現(xiàn)形式之一[15]。此外，研究證實(shí)應(yīng)用大承氣湯通腑泄?jié)幔芙档图毙院粑狡染C合征大鼠的肺病理?yè)p傷，并能顯著提高動(dòng)脈氧分壓[16]。

3 新型冠狀病毒肺炎

3.1 新型冠狀病毒肺炎概述 2019年底武漢開始出現(xiàn)嚴(yán)重不明原因肺炎病例，目前證實(shí)為新型冠狀病毒感染所致[17]，2月7日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)決定暫命名為新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）。2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)將此病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acuterespiratory syndrome-coronavirus-2，SARS-CoV-2）[18]；同日，世界衛(wèi)生組織將此病毒引發(fā)的疾病命名為2019冠狀病毒病（corona virus disease-19，COVID-19）[19]。隨著時(shí)間推移，目前我國(guó)其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)現(xiàn)此類病例，確診患者超過七萬例[20]。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的 《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》（簡(jiǎn)稱五版診療方案）[21]，其臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、乏力、干咳為主，少數(shù)伴有腹瀉等癥狀，重癥患者多在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征 （acute respiratory distress syndrome，ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等。此外，各期患者大多有便溏或便秘的消化道表現(xiàn)，并能在糞便中檢出新型冠狀病毒核酸。而且不乏以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的病例報(bào)道，如青島市婦兒醫(yī)院收治的一例妊娠晚期感染患者僅表現(xiàn)腹瀉、嘔吐癥狀，而無呼吸道癥狀[22]。

3.2 腸道微生態(tài)對(duì)COVID-19的診治價(jià)值 自2003年暴發(fā)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）以來，對(duì)人類冠狀病毒的研究已得到了較大重視，已證實(shí)該類病毒能引起消化道功能紊亂。SARS-CoV-2產(chǎn)生的消化道癥狀，原因是SARSCoV-2受體結(jié)合區(qū)（receptor binding domain，RBD）的序列含有直接接觸血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（angiotensin converting enzyme Ⅱ，ACE2）的受體結(jié)合基序（receptor binding motif，RBM）， 能通過S1-蛋白與人ACE2受體結(jié)合，感染人類呼吸道上皮細(xì)胞，而ACE2不僅在肺細(xì)胞中表達(dá)，在消化道上皮細(xì)胞中也存在高表達(dá)[23]。西醫(yī)治療從試行四版診療方案開始增加“可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡”[24]的內(nèi)容，說明逐漸重視調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)對(duì)COVID-19患者的治療價(jià)值。尤其是浙江大學(xué)第一醫(yī)院感染科團(tuán)隊(duì)通過實(shí)踐總結(jié)出的浙江經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于COVID-19臨床診治具有更加豐富的借鑒價(jià)值。浙江經(jīng)驗(yàn)的核心救治策略可總結(jié)為“四抗二平衡”，即抗病毒、抗休克、抗低氧血癥、抗繼發(fā)感染、維持水電解質(zhì)酸堿平衡以及微生態(tài)平衡，可見已將腸道微生態(tài)的重要性置于抗病毒等治療的同等地位。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，“四抗二平衡”治療策略產(chǎn)生于2003年SARS患者的救治中，并經(jīng)過H7N9禽流感重型肺炎救治的臨床驗(yàn)證，證實(shí)改善腸道微生態(tài)能提高胃腸道黏膜的免疫屏障作用，減輕繼發(fā)感染[25]。而此次在COVID-19患者臨床救治過程中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患者合并腹瀉等消化道癥狀，而這一系列癥狀的產(chǎn)生與病毒直接侵犯腸道黏膜，以及抗病毒抗感染等藥物的影響都有關(guān)系。檢測(cè)提示，腸道微生態(tài)失衡表現(xiàn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌明顯減少。因此，維持腸道微生態(tài)的目的更加明確，其一是抑制腸黏膜萎縮，減輕腹瀉等消化道癥狀；其二是增加腸道優(yōu)勢(shì)菌，抑制有害菌，減少腸道菌群移位，減少毒素產(chǎn)生，從而防止菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸源性感染。由此可見，營(yíng)養(yǎng)支持是維持腸道微生態(tài)平衡的重要手段[26]。

3.3 中醫(yī)學(xué)對(duì)COVID-19的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)對(duì)新型冠狀病毒肺炎的認(rèn)識(shí)，因其系急性感染，具有流行性、傳染性，故屬于感受天地雜氣——疫癘之邪的溫疫范疇，病位在肺。從中醫(yī)“三因?qū)W說”角度來看，因“地”而言，武漢地處江漢平原，江河縱橫、湖港交織、水域眾多；因“時(shí)”而言，時(shí)值寒冬之令，應(yīng)寒而未寒，同時(shí)陰霾冷雨纏綿多日，不時(shí)之氣持續(xù)留連；因“人”而言，患者多伴發(fā)熱，但大多身熱不揚(yáng)，舌苔厚膩。綜上判斷，其病因當(dāng)為“濕毒之邪”。濕邪困脾，阻遏中焦，運(yùn)化失司，則納呆腹脹；清陽不升，濁氣不降，則便溏；濕邪閉肺，氣機(jī)升降失司，則咽痛咳嗽。肺為嬌臟，濕邪郁閉化熱，肺與大腸相表里，進(jìn)入陽明，腑實(shí)不通則會(huì)加重肺氣郁閉，形成惡性循環(huán)。陽明腑實(shí)，邪氣有所依附，濕熱化毒，瘀閉肺絡(luò)及心包，從而出現(xiàn)咳喘、呼吸困難的ARDS表現(xiàn)。若不積極治療，則極容易發(fā)生濕毒瘀閉氣機(jī)、閉阻清竅，氣機(jī)不達(dá)導(dǎo)致熱深厥深的休克狀態(tài)，出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征。

3.4 基于“肺與大腸相表里”理論對(duì)COVID-19中醫(yī)方藥的分析 中醫(yī)藥在本次COVID-19疫情中的參與度極高，從國(guó)家二版診療方案中原則性提出“根據(jù)癥候辨證施治”開始，經(jīng)過各版臨床實(shí)踐加以完善，到最新的七版診療方案，中醫(yī)藥治療貫穿了疾病診治的全過程。在治療上，王玉光等[27]提出，早期正確、及時(shí)化濕通腑泄?jié)崾侵委煴静〉囊粋€(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。五版診療方案的中醫(yī)治療條款，醫(yī)學(xué)觀察期臨床表現(xiàn)1中包含明顯的胃腸道癥狀，選用的藿香正氣散類藥物針對(duì)腸道微生態(tài)具有調(diào)節(jié)作用，有研究表明其機(jī)理主要涉及腸黏膜屏障功能及炎癥反應(yīng)等[28]；而臨床表現(xiàn)2選用的防風(fēng)通圣丸更能體現(xiàn)肺病治腸理念，麻黃宣發(fā)肺氣之郁閉，連翹、黃芩、石膏、梔子清肺腑之郁熱，而大黃、芒硝通腸腑之壅塞。正如顧松園[29]所言：“此方清火熱，開鬼門、潔凈府，通傳導(dǎo)，內(nèi)外分消其勢(shì)，亦治火之良法。”臨床治療期初期寒濕郁肺的推薦處方以達(dá)原飲、神術(shù)散合方為基礎(chǔ)，治以解表達(dá)邪、宣肺祛濕。有研究表明，寒濕郁肺型的生物學(xué)基礎(chǔ)與機(jī)體能量代謝的半乳糖代謝通路有關(guān)，而半乳糖代謝通路與腸道微生態(tài)相關(guān)聯(lián)，腸道微生態(tài)系統(tǒng)通過影響半乳糖磷酸轉(zhuǎn)移酶水平、調(diào)節(jié)半乳糖代謝途徑，與便溏、嘔惡等臨床癥狀關(guān)聯(lián)[30]。中期疫毒閉肺的推薦處方以宣白承氣湯為主，亦為肺腸同治的經(jīng)典方。張宇等[31]研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯具有促進(jìn)腸蠕動(dòng)、保護(hù)腸黏膜、促進(jìn)內(nèi)毒素排出、減少細(xì)菌及毒素移位及抗炎抑菌等作用，有利于腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定和免疫功能恢復(fù)。兩期治療均充分體現(xiàn)了中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論的精髓。

而后發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》（簡(jiǎn)稱六版診療方案）[32]，對(duì)中醫(yī)治療方案又有調(diào)整與更新。其一是臨床治療期增加通用方劑“清肺排毒湯”，為麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯、射干麻黃湯合方，此外還加枳實(shí)通腑治腸之積。其二是在延續(xù)五版診療方案對(duì)疾病全過程進(jìn)行分期的基礎(chǔ)上，對(duì)臨床治療期進(jìn)行細(xì)化，分為輕型、普通型、重型、危重型和恢復(fù)期，并完善治療處方。如輕型濕熱蘊(yùn)肺證處方以達(dá)原飲為基礎(chǔ)，其組方更加思路清晰明確。縱觀大部分處方，除宣太陰肺氣外，或?yàn)闉a陽明熱積，或?yàn)檫\(yùn)化濕邪。目前也有報(bào)道一些單味中藥及中藥復(fù)方對(duì)腸道微生態(tài)具有調(diào)節(jié)作用，其中也包括COVID-19中醫(yī)治療藥物。如劉芳等[33]研究證實(shí)，枳實(shí)導(dǎo)滯丸能調(diào)節(jié)胃腸激素和腸道內(nèi)菌群，提高結(jié)腸傳輸功能，而枳實(shí)導(dǎo)滯丸組成藥物均在本版推薦處方中出現(xiàn)。由此可見，中醫(yī)藥治療與西醫(yī)調(diào)節(jié)腸道菌群治療具有共通性，其目的都是通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，以促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)。

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第七版）》（簡(jiǎn)稱七版診療方案）[34]在六版的基礎(chǔ)上又有所更新，中醫(yī)治療方面最大的亮點(diǎn)就是在危重型中增加“出現(xiàn)機(jī)械通氣伴腹脹便秘或大便不暢者，可用生大黃5～10g”的治法。這正是多年重癥醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)在COVID-19治療中的應(yīng)用，更加注重用中醫(yī)來彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不足，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。近年來大黃在ARDS機(jī)械通氣患者中的相關(guān)應(yīng)用研究很多，研究分析其可以改善胃腸功能衰竭，從而減輕腹脹等癥狀，同時(shí)對(duì)黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接和菌膜三者所構(gòu)成的腸道機(jī)械屏障具有直接保護(hù)作用，減少腸道細(xì)菌移位及腸源性感染[35]。在COVID-19患者病情急劇加重的相關(guān)機(jī)制中，細(xì)胞因子風(fēng)暴占主導(dǎo)地位，而有研究顯示，大黃中所含的大黃素能通過抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和IL-10的表達(dá)以及核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活化，從而拮抗炎癥因子、抑制過度的炎癥反應(yīng)[36]。此外，大黃素可以阻斷S-蛋白與ACE2的相互作用，并能抑制S-蛋白逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染途徑，而該途徑正是SARSCoV-2感染人類呼吸道及消化道上皮細(xì)胞的途徑[37]。另外，大黃對(duì)腸道微生態(tài)也有一定的調(diào)節(jié)作用，研究證實(shí)口服大黃粉能明顯增加腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量，并減少大腸埃希菌數(shù)量[38]。可以說，“肺與大腸相表里”理論貫穿了COVID-19各證型中醫(yī)診治的始終。

4 討論與展望

“肺與大腸相表里”理論是中醫(yī)學(xué)理論體系中整體觀念的一種體現(xiàn)，兩者的關(guān)系在生理上相互協(xié)調(diào)，病理上相互影響，治療上相互為用。近20年來，隨著對(duì)腸道微生態(tài)的深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與并促進(jìn)了人體免疫調(diào)節(jié)。腸道微生態(tài)平衡對(duì)人體常見疾病，尤其是呼吸系統(tǒng)疾病的診治具有指導(dǎo)意義。2019年底出現(xiàn)的COVID-19目前已在全世界范圍蔓延，從國(guó)家衛(wèi)建委已發(fā)布的七版診療方案中可見，中醫(yī)藥在COVID-19治療中所占地位越來越重要，顯示出了較大的優(yōu)勢(shì)。細(xì)究其相關(guān)治療方藥，均有“肺與大腸相表里”的理論體現(xiàn)，這與浙江經(jīng)驗(yàn)的“四抗二平衡”中的維持微生態(tài)平衡具有一致性。但目前腸道微生態(tài)在COVID-19的研究較為分散，在今后應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)性的研究。此外，還應(yīng)進(jìn)一步開展對(duì)重型和危重型患者作用機(jī)制的多靶點(diǎn)研究，在降低死亡率以及縮短治療時(shí)間上爭(zhēng)取更大作為。

人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)在不斷與疾病的斗爭(zhēng)中逐步提高和進(jìn)步，人類發(fā)展史也是一部感染疾病而又戰(zhàn)勝疾病的歷史。中醫(yī)理論產(chǎn)生已逾千年，治療應(yīng)用彌久不衰。針對(duì)COVID-19的防治，更應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)藥的特色優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在疾病的診治過程中也應(yīng)不斷加快對(duì)中醫(yī)理論的創(chuàng)新。