智一曉，龐夢(mèng)圓，陶 禹，華 瑞

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021

門(mén)靜脈高壓癥是指肝靜脈壓力梯度>10 mm Hg[1]。由于門(mén)靜脈壓力升高將導(dǎo)致腹腔臟器血管壓力升高，形成側(cè)支循環(huán)，極易發(fā)生并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。門(mén)靜脈高壓癥大多由肝硬化引起，少數(shù)患者存在肝前性或肝后性因素?，F(xiàn)報(bào)道1例由肝前性和肝后性因素共同導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓癥。

1 病例資料

患者男性，28歲，因“間斷鼻衄，PLT減少3個(gè)月”于2018年6月10日入本院就診?；颊?個(gè)月前因反復(fù)鼻衄就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查Hb 116 g/L，PLT 38×109/L，TBil 70.6 μmol/L，IBil 63.3 μmol/L，懷疑溶血性貧血，但未進(jìn)一步查明病因。后因發(fā)熱、流涕、晨起尿色加深復(fù)查PLT下降至24×109/L，仍存在輕度貧血及膽紅素水平升高，于醫(yī)院抗感染治療后，體溫恢復(fù)正常，未能明確病因?；颊呒韧w健，無(wú)肝炎、結(jié)核病史，無(wú)大量飲酒史，無(wú)長(zhǎng)期用藥史，無(wú)毒物接觸史。入院查體：精神正常，心肺查體未見(jiàn)異常，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，可見(jiàn)皮膚、鞏膜輕度黃染，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：WBC 3.6×109/L，Hb 95 g/L，PLT 24×109/L，ALT 22.4 U/L，AST 56.5 U/L，TBil 30.7 μmol/L，IBil 24 μmol/L，血漿游離血紅蛋白163.9 mg/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.62%，乳酸脫氫酶 861 U/L，D-二聚體2922 μg/L。血清酸化溶血試驗(yàn)及直接抗人球蛋白試驗(yàn)均為陰性。凝血常規(guī)、葉酸、維生素B12、鐵代謝、銅藍(lán)蛋白、尿常規(guī)、同型半胱氨酸檢查均未見(jiàn)異常。甲、乙、丙、丁和戊型肝炎血清病毒標(biāo)志物及自身免疫性肝病相關(guān)抗體系列均為陰性。腹部彩超示：肝實(shí)質(zhì)彌漫性改變，門(mén)靜脈主干及左右支內(nèi)血栓形成，主干及左右支完全栓塞，右支不完全栓塞，可疑肝靜脈栓塞；脾腫大，可疑脾靜脈閉塞。肝膽胰多排CT平掃+3期增強(qiáng)示：肝左、中、右靜脈未見(jiàn)強(qiáng)化，門(mén)靜脈左右支及主干內(nèi)見(jiàn)充盈缺損，考慮血栓；門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開(kāi)放；脾大；雙腎囊腫。全腹CT平掃+3期增強(qiáng)示：肝硬化、脾大、門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)開(kāi)放；門(mén)靜脈主干及左右支、肝左、肝中及肝右靜脈、下腔靜脈栓子形成。血管彩超示：門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓形成(亞急性期)；肝右靜脈、肝中靜脈血栓形成(亞急性期)，管腔少許再通；肝左靜脈血栓形成后少許再通。骨髓涂片示：增生性貧血；巨核細(xì)胞成熟不良。骨髓活組織檢查示：紅系比例升高。

患者貧血、膽紅素升高且以IBil水平升高為主，尿色加深，游離血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶均升高提示存在溶血，但多次血清酸化溶血試驗(yàn)及直接抗人球蛋白試驗(yàn)均為陰性。未完善血紅蛋白尿、含鐵血紅素尿檢查，不能明確溶血分類。門(mén)靜脈、肝靜脈、脾靜脈均有廣泛血栓形成，D-二聚體升高，同時(shí)存在布加綜合征、門(mén)靜脈血栓以及門(mén)靜脈高壓，但未見(jiàn)肝硬化改變。脾腫大可能由于脾靜脈及門(mén)靜脈血栓引起脾臟血流淤滯所致。PLT水平明顯降低且感染可導(dǎo)致再次降低，考慮同時(shí)存在脾功能亢進(jìn)及骨髓生成成熟不良的巨核細(xì)胞因素?；颊咄瑫r(shí)存在溶血、廣泛靜脈血栓、PLT水平降低及晨起尿色加深，但未見(jiàn)肝硬化改變，考慮為非腫瘤非肝硬化性血液系統(tǒng)疾病。據(jù)報(bào)道[1-2]，易發(fā)生廣泛血栓的因素主要包括：(1)后天獲得性因素，例如骨髓增殖性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、抗磷脂綜合征、高同型半胱氨酸血癥；(2)先天遺傳因素，例如凝血因子Ⅴ G1691A基因突變、凝血因子Ⅱ G20210A基因突變、5, 10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變、遺傳性抗凝血酶蛋白C和蛋白S缺乏。綜上，考慮后天獲得性因素可能性較大，進(jìn)一步完善檢查。

溶血檢查(PNH流式細(xì)胞術(shù)檢查)：紅細(xì)胞Ⅱ型缺失(部分缺失)3.58 %(0～10.00%)，紅細(xì)胞Ⅲ型缺失(完全缺失)10.18 %(0～10.00%)；粒細(xì)胞中CD24-Flaer-85.69%(0～0.10%)；單核細(xì)胞中CD14-Flaer-78.69%(0～0.10%)；PNH克隆：有。綜上，確診為PNH。據(jù)此推斷由于溶血導(dǎo)致貧血，紅細(xì)胞破壞后致廣泛血栓，使門(mén)靜脈、肝靜脈、脾靜脈內(nèi)均有血栓形成，脾功能亢進(jìn)或者骨髓造血功能低下導(dǎo)致PLT水平降低。給予輸血，補(bǔ)充造血原料葉酸、維生素B12、鐵劑，應(yīng)用激素控制溶血，先后應(yīng)用低分子肝素及利伐沙班抗凝治療。1個(gè)月后復(fù)查Hb、PLT水平較前升高，肝靜脈血栓可見(jiàn)再通?；颊攥F(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量激素、造血原料及抗凝藥物維持治療。

2 討論

門(mén)靜脈高壓癥最常見(jiàn)的病因有肝硬化、肝吸蟲(chóng)和血栓性疾病，其中肝硬化約占90%[3]。其病因按組織結(jié)構(gòu)分為肝前性、肝內(nèi)性和肝后性因素。其中，肝前性因素為門(mén)靜脈閉塞性疾病，包括血栓、腫瘤、胰腺炎等，影像學(xué)表現(xiàn)為脾臟、腸系膜和(或)門(mén)靜脈血栓；肝內(nèi)性因素主要指各種原因所致的肝硬化，主要表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病等；肝后性因素多為右心衰竭、縮窄性心包炎、肝靜脈血栓等[4]。門(mén)靜脈高壓癥的肝前性、肝后性因素較為復(fù)雜，臨床診斷較為困難。本例患者同時(shí)存在肝前性、肝后性血栓因素，經(jīng)排查后最終確診為PNH，是門(mén)靜脈、肝靜脈血栓的臨床罕見(jiàn)病因。

PNH是一種后天獲得性造血干細(xì)胞的磷脂酰肌醇聚糖-A(PIG-A)基因突變，導(dǎo)致糖基磷脂酰肌醇合成障礙，使細(xì)胞膜表面經(jīng)由糖基磷脂酰肌醇錨連的蛋白缺乏，對(duì)補(bǔ)體敏感性異常升高引起的一種慢性血管內(nèi)溶血病。臨床主要表現(xiàn)為貧血、血栓形成和造血功能障礙[5]。血管內(nèi)溶血和出凝血系統(tǒng)關(guān)系密切，極易形成血栓，血栓發(fā)生率約是正常人群的4～14倍，有29%～44%的PNH患者至少存在1處血栓[6-7]。血栓是PNH最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是死亡的高危因素。在我國(guó)的PNH患者中約有40%發(fā)生血栓，其中發(fā)生布加綜合征約7.6%，發(fā)生門(mén)靜脈血栓約10%，較西方國(guó)家的發(fā)生率(39%～62%)低。血栓最常見(jiàn)的部位是腹腔(肝臟、門(mén)靜脈、脾臟或腸系膜)血管和大腦(海綿竇或矢狀竇)血管，伴有肝靜脈血栓形成(布加綜合征)，有超過(guò)1/3的血栓發(fā)生于肝靜脈或者下腔靜脈，10%血栓見(jiàn)于門(mén)靜脈。深靜脈血栓多發(fā)于下肢，動(dòng)脈血栓多見(jiàn)于腦動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈[6-11]。

PNH患者唯一可能根治的方法是干細(xì)胞移植，但存在需多次干細(xì)胞移植以及移植后仍發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)。其次是抗凝治療，主要應(yīng)用香豆素衍生物、肝素、抗PLT聚集等藥物，但也存在再次發(fā)生血栓或復(fù)發(fā)新血栓的風(fēng)險(xiǎn)。此外，PNH患者(包括出現(xiàn)血栓的患者)還可行頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)，減輕門(mén)靜脈壓力。也可以選擇原位肝移植治療，但是可能出現(xiàn)血栓并發(fā)癥或再次出現(xiàn)布加綜合征。

血栓形成的機(jī)制復(fù)雜，可能與PLT活化、補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血、NO消耗過(guò)多而合成不足、纖溶系統(tǒng)受損、炎癥介質(zhì)等因素相關(guān)，是多因素共同作用的結(jié)果[6]。血栓形成將導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力反應(yīng)性升高、脾腫大、脾功能亢進(jìn)、PLT水平降低。本例患者由于PNH造成廣泛血栓，引起門(mén)靜脈高壓癥，提示自身免疫性溶血性疾病也可以導(dǎo)致肝前性門(mén)靜脈高壓癥。臨床上，針對(duì)同時(shí)存在溶血性貧血、血栓、門(mén)靜脈高壓癥患者，需仔細(xì)甄別，查找病因，應(yīng)用血管造影、彩超、MRI等多種檢查手段明確血栓情況，注意排查PNH，以實(shí)現(xiàn)病因治療，改善預(yù)后。