需強(qiáng)調(diào)重型腦外傷病人的年齡和病程分層治療

江榮才

人類(lèi)醫(yī)學(xué)進(jìn)入到21世紀(jì)，疾病與基因、蛋白的關(guān)系以及后兩者的調(diào)控規(guī)律被越來(lái)越清晰地揭示出來(lái)，且不斷開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的調(diào)控手段，在此基礎(chǔ)上，2016年美國(guó)提出了主要針對(duì)腫瘤的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”。因其計(jì)劃龐大且愿景良好，迅速引起世界各國(guó)重視，我國(guó)也立即推出相似計(jì)劃并拓展到了醫(yī)學(xué)各個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域。但與腫瘤預(yù)后更多受遺傳背景和表觀遺傳因素影響不同，創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)的預(yù)后則主要受病人的受傷機(jī)制、年齡、基礎(chǔ)狀況以及救治行為是否規(guī)范、是否及時(shí)和救治條件是否先進(jìn)等影響。針對(duì)TBI受傷機(jī)制研究的主要目的之一是開(kāi)發(fā)可以實(shí)施精準(zhǔn)治療TBI的藥物或手段，可惜近50年來(lái)，并無(wú)公認(rèn)有效的TBI治療藥物或設(shè)備誕生。而影響TBI預(yù)后的其他因素如規(guī)范的救治行為、及時(shí)全面的救治以及先進(jìn)的救治設(shè)備等進(jìn)步巨大，我國(guó)重型TBI的死亡率已經(jīng)降到27%左右[1]。但是，影響TBI預(yù)后的病人本身因素如年齡和所處病程則少見(jiàn)有相關(guān)論著發(fā)表，未受到學(xué)界重視。實(shí)際上，社會(huì)變遷正使腦外傷的發(fā)病年齡愈趨老齡化,而醫(yī)療條件的改善，正在使多數(shù)TBI病人能夠在發(fā)病的急性期住院，從而擁有一個(gè)完整的急性亞急性和慢性診療過(guò)程。因此，重視年齡和病程兩個(gè)因素對(duì)TBI預(yù)后的影響，并因此實(shí)施分層治療，實(shí)屬必要，還可能進(jìn)一步改善病人的預(yù)后。

TBI病人的年齡與其預(yù)后關(guān)系密切，而這個(gè)結(jié)論的得出，是有其生理解剖基礎(chǔ)的。2018年，美國(guó)學(xué)者Alvarez-Buylla和中國(guó)科學(xué)院上海分院的學(xué)者楊志剛等合作，以特異抗體標(biāo)記來(lái)自人腦組織切片以顯示腦部新生神經(jīng)元，結(jié)果揭示，人腦部新生神經(jīng)元主要出現(xiàn)胚胎期，在14周左右其數(shù)量達(dá)到頂峰，在22周左右開(kāi)始消退，到了7歲左右，就基本不再產(chǎn)生新的神經(jīng)元了[2]。緊接著有其他學(xué)者發(fā)表論著提出,在老年人海馬組織中也檢測(cè)到大量年輕神經(jīng)元，因此反對(duì)Alvarez-Buylla的說(shuō)法，認(rèn)為人類(lèi)神經(jīng)元形成貫穿胚胎期直到老年，并沒(méi)有因年齡增大而中止[3]。盡管如此，年齡越大，腦組織中的新生神經(jīng)元越少已幾乎是共識(shí)。而決定TBI預(yù)后的因素很多，還摻雜了眾多的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，但是對(duì)于以腦組織破壞為特征的TBI而言，新生神經(jīng)元的年齡界限，在很大程度上決定著TBI腦組織的康復(fù)程度，老年TBI病人因其腦組織本身所含的新生神經(jīng)元少，其恢復(fù)就更加困難。而社會(huì)老年化正在包括我國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家迅速發(fā)生。這已經(jīng)開(kāi)始影響TBI的發(fā)生與預(yù)后。例如，芬蘭統(tǒng)計(jì)全國(guó)的TBI數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2004～2014年這10年間，因TBI住院的老年病人(年齡>70歲)正以每年2.9%的比例增長(zhǎng)[4]。我們所在的NICU每天病人的平均年齡均在60歲以上，充分認(rèn)識(shí)老年病人與青壯年病人的神經(jīng)解剖及生理病理?xiàng)l件的不同，對(duì)TBI病人展開(kāi)年齡分層治療殊屬必要。眾所周知，青壯年的腦組織通常飽滿(mǎn)，而老年人則多數(shù)有腦組織的自然萎縮，蛛網(wǎng)膜腔隙較寬和潛在的顱內(nèi)腔隙增大的表現(xiàn)。青壯年多數(shù)心肺功能良好，基礎(chǔ)病如糖尿病、缺血性腦疾病及心肌缺血等疾病發(fā)生率較低，而老年人則基礎(chǔ)病較多，多數(shù)心肺功能受限。認(rèn)識(shí)到這些特點(diǎn)，治療中對(duì)于液體總量、脫水藥的應(yīng)用、手術(shù)指征的把握(如同樣是30 ml血腫，在青壯年病人可能已經(jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重顱內(nèi)高壓,需要立即手術(shù),而在老年病人則可能顱內(nèi)壓不高，癥狀較輕，無(wú)需手術(shù)),抗生素的選擇,營(yíng)養(yǎng)的供給以及病情嚴(yán)重時(shí)決策是否放棄治療等決策就會(huì)從容得多。同樣，對(duì)于兒童病人，也存在與老年病人和青壯年病人不同的顱腦結(jié)構(gòu)特征，應(yīng)該采取適合兒童TBI病人生理病理特點(diǎn)以及兒童家屬背景情況的治療方法：如嬰幼兒存在囟門(mén)，對(duì)于顱內(nèi)占位引起的病理性反應(yīng)較遲鈍，但可能首先出現(xiàn)頭顱大小形態(tài)的異常；兒童腦組織飽滿(mǎn)，含水分多，很小的占位可能就導(dǎo)致中線(xiàn)偏移；且兒童神經(jīng)再生能力強(qiáng)，家屬普遍重視兒童TBI的診療，不宜過(guò)早對(duì)重型TBI兒童病人放棄治療?？梢?jiàn)，年齡分層的概念不僅具有生理病理學(xué)基礎(chǔ)，還有社會(huì)經(jīng)濟(jì)意義。當(dāng)下中國(guó)，多數(shù)家庭均只有獨(dú)生子女，但是社會(huì)已經(jīng)步入老齡化，而且社會(huì)更加文明，民眾對(duì)無(wú)藥可治的重病人實(shí)施安樂(lè)死的接受度越來(lái)越高[5]。因重型TBI導(dǎo)致植物人，對(duì)這些蘇醒希望渺茫的病人是否可以采取放棄治療的決策，雖然目前沒(méi)有官方答案，但是，已經(jīng)有越來(lái)越多的病人表示能夠接受安樂(lè)死，社會(huì)上默認(rèn)接受公開(kāi)討論安樂(lè)死[6]。而綜合多篇文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響中國(guó)人家屬是否放棄治療的主要因素之一為年齡，年齡越大且病情嚴(yán)重不可恢復(fù)者，越容易被家屬選擇放棄治療[7-8]。因此，年齡分層概念的提出，不僅影響重型TBI病人的手術(shù)和診療決策、圍手術(shù)期的治療策略，還可能影響重型出血性TBI病人的轉(zhuǎn)歸，具有現(xiàn)實(shí)意義。

TBI的病情輕重分級(jí)久已有之，按照病情輕重治療TBI已經(jīng)深入人心。但是TBI的病程變化與診療關(guān)系研究則受到一定程度的忽視。我們檢索文獻(xiàn)確定，目前還沒(méi)有檢索到專(zhuān)門(mén)論述TBI病程分層治療的論著。關(guān)于TBI后腦組織的病理生理變化的描述多數(shù)都集中在急性期。而TBI后，按照時(shí)間順序，腦組織會(huì)經(jīng)歷什么樣的變化？有研究表明，TBI發(fā)生后，受外傷打擊的腦組織開(kāi)始碎裂、毛細(xì)血管出血、短時(shí)間內(nèi)小分子的細(xì)胞因子趨化因子就會(huì)大量向損傷灶浸潤(rùn)，激活損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs)，而此時(shí)物理?yè)p傷導(dǎo)致的組織破壞和血管出血可能還在繼續(xù)，此過(guò)程的發(fā)生只需要幾分鐘到12小時(shí)；而后，小膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞激活，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等獲得腦源性抗原后進(jìn)一步向損傷灶集聚，炎性細(xì)胞因子大量分泌，自然殺傷細(xì)胞吞噬壞死組織碎片，免疫炎性逐步開(kāi)始達(dá)到頂峰，腦組織表現(xiàn)為水腫，顱內(nèi)高壓。此病程從傷后1天開(kāi)始，3天達(dá)到頂峰，并可持續(xù)到10天之后。在此過(guò)程中，腦組織的原發(fā)性破壞和血管出血已經(jīng)基本停止，但是如果損傷加重，可能會(huì)再次導(dǎo)致組織因缺血或出血破碎受損[9]。如果按病程劃分，大致可把這些過(guò)程分為T(mén)BI的超急性期(傷后數(shù)分鐘到12小時(shí)左右)，急性期(傷后1天到3天)和亞急性期(傷后3天到10～14天左右)，而多數(shù)病人到14天后即開(kāi)始進(jìn)入慢性期。2020年Rubiano等[10]撰寫(xiě)的“哥倫比亞TBI管理共識(shí)委員會(huì)關(guān)于院前、急診科、外科和重癥監(jiān)護(hù)室的TBI管理推薦意見(jiàn)：分層治療程序”一文則結(jié)合TBI病程規(guī)律，TBI病人所處急診室和醫(yī)院神經(jīng)外科、神經(jīng)影像學(xué)以及ICU條件等用13個(gè)問(wèn)題，對(duì)中重型TBI的管理意見(jiàn)進(jìn)行了分層推薦。結(jié)合國(guó)外的理論描述，我們?cè)谂R床實(shí)踐中，針對(duì)超急性、急性和亞急性期TBI病程中的病理生理學(xué)變化特點(diǎn)，提出了將重型出血性TBI劃分為4期并分層救治的觀點(diǎn)(當(dāng)然，不同病人情況不同，以TBI后時(shí)間劃分病程的方法不能機(jī)械遵守，還需要結(jié)合病人影像學(xué)和臨床癥狀體征來(lái)區(qū)分輕重緩急)：

1.超急性期:傷后數(shù)分鐘到12小時(shí)左右，此期應(yīng)注意維持ABC(氣道、呼吸和循環(huán))穩(wěn)定并注意再出血、外傷后癲癇、急性應(yīng)激性消化道出血等問(wèn)題。此期是決策病人是否應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)的關(guān)鍵期，因?yàn)槌鲅赡茉诔掷m(xù)，而及時(shí)的外科手術(shù)干預(yù)則可能讓病人止損獲益；此時(shí)腦水腫剛剛開(kāi)始，遠(yuǎn)沒(méi)有到高峰，及時(shí)的開(kāi)顱手術(shù)去骨瓣可以避免后期腦水腫加重對(duì)腦干的壓迫。如果此時(shí)當(dāng)決斷而不決斷，尤其是具有明確外科手術(shù)指征，卻因種種原因不實(shí)施外科干預(yù)，而完全以提高血漿滲透壓或滲透性脫水方法來(lái)控制顱內(nèi)壓增高，則可能錯(cuò)失最佳救治期；當(dāng)然，此時(shí)還應(yīng)該結(jié)合年齡分層，如高齡TBI病人，其急性腦組織損傷所引起的占位可能并不至于引起腦疝，權(quán)衡利弊，在保證病人安全前提下，可以實(shí)施以降低顱內(nèi)壓為主的非手術(shù)療法；按此原則，在超急性期應(yīng)維持生命，決策要不要急性復(fù)蘇、形成人工氣道和應(yīng)用呼吸機(jī)維持呼吸、建立液體通道和決策是否急診實(shí)施開(kāi)顱術(shù)以干預(yù)顱內(nèi)壓等，此期堪稱(chēng)救命期；

2.急性期:傷后1～3天左右：此期應(yīng)注重腦水腫和顱高壓控制以維持良好的顱內(nèi)灌注壓，開(kāi)始早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以預(yù)防病人腸道微生物屏障破壞和腸道菌群易位(腸道是人體最大的細(xì)菌儲(chǔ)存器官)，為防控亞急性期細(xì)菌性感染打下基礎(chǔ)和為過(guò)度到亞急性期做基礎(chǔ)準(zhǔn)備，此期堪稱(chēng)續(xù)命期；

3.亞急性期:傷后3～14天左右,是在度過(guò)超急性期和急性期基礎(chǔ)上，進(jìn)一步維持良好的腦灌注壓，嚴(yán)防TBI相關(guān)并發(fā)癥。在注重維持顱內(nèi)灌注壓同時(shí)，要關(guān)注TBI相關(guān)并發(fā)癥如細(xì)菌性肺炎、顱內(nèi)感染、血栓形成、繼發(fā)性癲癇以及營(yíng)養(yǎng)等，做好體位引流，氣道管理，防血栓治療以及決斷抗癲癇藥的開(kāi)始或停止，積極補(bǔ)充能量，降低全身代謝。盡力使病人逐步進(jìn)入病情穩(wěn)定的慢性期，以做好促醒準(zhǔn)備，此期堪稱(chēng)神經(jīng)修復(fù)再生準(zhǔn)備期。

4.慢性期:傷后14天以后,則應(yīng)以治愈并發(fā)癥和積極促醒為主要目的，此期為神經(jīng)修復(fù)再生期。

此病程分層思想可以指示TBI治療和監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)方向。例如，對(duì)一個(gè)重型出血性TBI的病人(GCS≤8分)剛?cè)脶t(yī)院急診室，屬于超急性期入院。需立即復(fù)蘇和保持氣道和周?chē)h(huán)通暢。緊接其后做神經(jīng)影像學(xué)檢查，提示病人腦挫裂傷明確，有占位效應(yīng)，顱內(nèi)高壓癥狀體征明顯，而且病人病情在逐步加重，沒(méi)有明確手術(shù)禁忌證。然后選擇急診開(kāi)顱手術(shù)，術(shù)中實(shí)施顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)和/或腦氧監(jiān)護(hù)，根據(jù)術(shù)前術(shù)中顱內(nèi)壓情況以及病人術(shù)前表現(xiàn)，決策是否去骨瓣減壓；而如果在超急性期只是關(guān)注顱內(nèi)壓升高，卻忽視原發(fā)損傷導(dǎo)致的出血性破化還在繼續(xù)，放棄外科干預(yù)，僅僅應(yīng)用滲透性脫水治療等經(jīng)典降低顱內(nèi)壓法以維持腦灌注壓，或者僅按照隆德概念方法通過(guò)減少代謝、控制顱內(nèi)毛細(xì)血管的滲透壓和靜水壓以提高血漿膠體滲透壓等方法維持腦灌注壓和腦血容量，則可能會(huì)錯(cuò)失搶救時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病人預(yù)后不良。在急性期則要關(guān)注繼發(fā)性腦損傷導(dǎo)致的腦水腫、顱內(nèi)灌注壓不足的問(wèn)題，可在顱內(nèi)壓和/或腦氧監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下，實(shí)施維持腦灌注壓、腦血容量在正常范圍或者降低顱內(nèi)壓的滲透性脫水治療，完全可以多手段綜合應(yīng)用，密切監(jiān)測(cè)心肺功能、凝血機(jī)制，規(guī)范氣道管理和能量代謝管理。在亞急性期，則除了繼續(xù)綜合多手段維持腦灌注壓、預(yù)防和治療TBI相關(guān)并發(fā)癥、病人本身基礎(chǔ)病外，還積極提供支持治療，需關(guān)注神志變化，以準(zhǔn)確判斷病人是否存在意識(shí)轉(zhuǎn)歸，為后續(xù)的促醒做好準(zhǔn)備。這也是為什么在實(shí)際工作中，我們特別主張將病人家屬最關(guān)注的“病人可不可能蘇醒”這個(gè)預(yù)后判斷延后到亞急性期或者慢性期之初。此時(shí)病人情況趨于穩(wěn)定，適合做腦死亡判斷、腦電圖檢查和腦血流檢查，綜合神經(jīng)癥狀與體征及神經(jīng)功能檢查、影像學(xué)檢查，可以明顯減少對(duì)病人預(yù)后的判斷失誤。而如果能進(jìn)一步結(jié)合病人的年齡分層、家庭社會(huì)環(huán)境，還可以幫助醫(yī)生和病人家屬做更合理的選擇，減少對(duì)病人的誤診和誤放棄，這在醫(yī)療糾紛增多、強(qiáng)調(diào)病人利益最大化的當(dāng)下，具有現(xiàn)實(shí)意義。

總之，強(qiáng)調(diào)重型TBI尤其是出血性TBI的年齡分層和病程分層，是我們?cè)赥BI救治中的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，可提高救治效率，受到很多病人家屬的歡迎。在此做評(píng)述是希望引起學(xué)界重視并將此理念推廣應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，為廣大病人解決實(shí)際問(wèn)題。