劉錦鋒, 陳天艷, 陳耀龍, 趙英仁

1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科, 西安 710061； 2 蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心, 蘭州 730000；3 世界衛(wèi)生組織指南實(shí)施與知識(shí)轉(zhuǎn)化合作中心； 4 GRADE中國(guó)中心； 5 亞洲指南聯(lián)盟

2011年，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine，IOM)對(duì)已使用20年的臨床實(shí)踐指南的定義進(jìn)行了修改，強(qiáng)調(diào)指南應(yīng)基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)，平衡不同干預(yù)措施利弊，在此基礎(chǔ)上形成能夠?yàn)榛颊咛峁┳罴驯＝》?wù)的推薦意見[1]?！吨袊?guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(下稱《指南》)[2]由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)起，聯(lián)合感染、肝病、婦產(chǎn)、生殖及循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家，嚴(yán)格遵守IOM對(duì)指南的最新定義和《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》[3]的規(guī)范和流程，運(yùn)用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)方法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)[4],歷時(shí)近2年完成。《指南》發(fā)表后，在巡講和宣貫過程中，受到相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜壹芭R床醫(yī)師的積極評(píng)價(jià)，并逐步應(yīng)用于臨床實(shí)踐。近期我們也注意到部分專家對(duì)指南的某些內(nèi)容提出商榷和爭(zhēng)鳴，我們高度重視并認(rèn)真聽取。本文就周乙華教授等《對(duì)〈中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)〉商榷》(下文簡(jiǎn)稱《商榷》)一文中提出的問題，遵循學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴原則，逐一予以回復(fù)和說明，以示對(duì)原作者的尊重，也是對(duì)《指南》廣大讀者和使用者負(fù)責(zé)。

1 對(duì)“《指南》總體內(nèi)容評(píng)價(jià)”的回復(fù)

作者認(rèn)為《指南》存在兩個(gè)主要問題：第一，對(duì)預(yù)防HBV母嬰傳播部分關(guān)鍵策略缺乏推薦意見；第二，對(duì)已經(jīng)給出推薦意見的部分，存在傾向性引用會(huì)議摘要，或引用證據(jù)不充分和不恰當(dāng)。

第一個(gè)問題，可歸結(jié)為“一部指南應(yīng)該涵蓋哪些內(nèi)容，形成多少條推薦意見才恰當(dāng)？”。傳統(tǒng)指南的制訂，由指南制訂專家組根據(jù)有限的文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)，按照教科書格式，分流行病學(xué)、病因、病理機(jī)制、診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后等模塊，對(duì)內(nèi)容進(jìn)行共識(shí)?？雌饋硐到y(tǒng)全面，但可能忽略了指南最重要的功能之一，即針對(duì)性地答疑解惑，針對(duì)一線臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題，基于當(dāng)前可得的最佳證據(jù)，提供有價(jià)值的答案(推薦意見)。任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題，只能優(yōu)選當(dāng)前最重要、緊迫和需要的。本《指南》的特點(diǎn)之一，就是以臨床問題為出發(fā)點(diǎn)和導(dǎo)向，通過兩輪系統(tǒng)調(diào)研及專家討論，最終遴選出臨床實(shí)踐中最為關(guān)注的16個(gè)問題，作為形成推薦意見的基礎(chǔ)。其中包括孕期抗病毒閾值、治療和停藥時(shí)機(jī)等。新生兒接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白是預(yù)防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵策略，這一點(diǎn)已毋庸置疑，并成為國(guó)家免疫策略的重要組成部分，故僅在《指南》背景部分做了相關(guān)闡述。對(duì)未納入、反饋較多的問題，《指南》將在未來更新中予以重點(diǎn)關(guān)注。

第二個(gè)問題，可歸結(jié)為“納入指南的臨床問題，應(yīng)該基于什么樣的研究證據(jù)來回答”。傳統(tǒng)指南的制訂缺乏循證醫(yī)學(xué)專家的支持，引用文獻(xiàn)可能存在不完整、不系統(tǒng)和不全面的情況。IOM為避免文獻(xiàn)引用不當(dāng)導(dǎo)致的推薦意見偏頗，特別強(qiáng)調(diào)，任何一部指南，都應(yīng)該盡可能基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)，甚至將這一要求直接寫進(jìn)指南的定義[1]。本《指南》的另一個(gè)重要特點(diǎn)，就是盡可能使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)支撐推薦意見。針對(duì)具體臨床問題全面檢索、篩選數(shù)據(jù)庫，檢索到112篇相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，經(jīng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)僅1篇為最新、高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)。據(jù)此在GRADE中國(guó)中心支持下，《指南》工作組新制作了11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在國(guó)際上，發(fā)表指南的期刊同期也會(huì)發(fā)表支撐該指南的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5-8]，但由于我國(guó)期刊版面和篇幅所限，無法在同一期將所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表，我們將其提前作為會(huì)議摘要發(fā)表(5篇被歐洲肝病年會(huì)收錄并作口頭發(fā)言，4篇被美國(guó)肝病年會(huì)收錄)以便引用。目前我們正將系統(tǒng)評(píng)價(jià)全文逐步在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表。此外，文獻(xiàn)中引用會(huì)議論文摘要符合當(dāng)前國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊的規(guī)范和要求，國(guó)際上其他組織機(jī)構(gòu)發(fā)表的指南也會(huì)引用會(huì)議論文摘要作為證據(jù)[9-12]。

2 對(duì)“《指南》推薦意見 2商榷”的回復(fù)

本條意見“HBV DNA>2×105IU/ml的孕婦，推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B)；1×104IU/ml≤HBV DNA≤2×105IU/ml時(shí)，可與患者充分溝通后決定是否干預(yù)(2C)”，推薦依據(jù)是基于指南證據(jù)組系統(tǒng)評(píng)價(jià)(18篇，n=6027)結(jié)果：慢性HBV感染孕婦分娩前HBV DNA<104、104～105、105～106、106～107、107～108、≥108IU/ml時(shí)，母嬰傳播率分別為0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04%和18.8%。分娩前HBV DNA≥106IU/ml時(shí)，母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HBV DNA<1×106IU/ml的孕婦，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，HBV DNA≥1×106IU/ml為最佳的干預(yù)閾值。目前我國(guó)乙型肝炎感染人數(shù)仍為全球首位，莊輝院士曾提出，每年仍有15萬新生兒感染HBV。為最大限度阻斷母嬰傳播，參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》草案，并與《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指南專家組就該問題進(jìn)行商討，最終確定干預(yù)閾值為“>2×105IU/ml”。

HBV DNA為104～105IU/ml的孕婦母嬰傳播率仍有0.88%。對(duì)有家族史、一胎感染史者，結(jié)合WHO 2030年消除HBV感染的目標(biāo)，基于臨床的個(gè)體化原則，本指南給出了弱推薦意見。

3 對(duì)“《指南》推薦意見 10商榷”的回復(fù)

《指南》推薦依據(jù)中已明確說明：“在妊娠期密切監(jiān)測(cè)和有效抗病毒干預(yù)后，分娩方式不影響HBV母嬰傳播”，不推薦“以阻斷母嬰傳播為目的選擇剖宮產(chǎn)”。但極小部分孕婦產(chǎn)前才發(fā)現(xiàn)是高病毒載量狀態(tài)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，剖宮產(chǎn)可降低這部分特殊高危人群母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)危險(xiǎn)度=0.41, 95%可信區(qū)間：0.25～0.67,P<0.01)。為防止過度剖宮產(chǎn)，綜合指南專家組婦產(chǎn)科專家建議，在推薦意見中加入了“胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等”限定。

4 對(duì)“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程圖的商榷”的回復(fù)

(1)對(duì)“‘加用TDF或LdT’欠妥當(dāng)，應(yīng)建議首選TDF”的回復(fù)：

在指南制訂中，藥物選擇需同時(shí)考慮其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)學(xué)以及具體臨床使用現(xiàn)狀。替比夫定(LdT)雖因耐藥等問題已不作為一線推薦抗病毒藥物，卻是FDA最早批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)抗病毒藥物，尤其在中國(guó)批準(zhǔn)上市時(shí)間較富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)早7年。LdT為目前孕期研究文獻(xiàn)最多、短期安全性評(píng)估最充分、唯一有產(chǎn)后5年安全性評(píng)估結(jié)果的藥物，本指南仍給予了推薦。

(2)對(duì)“未達(dá)到慢性乙型肝炎治療指征的‘HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周’的孕婦，不應(yīng)該用左側(cè)慢性乙型肝炎的路徑管理”的回復(fù)：

“符合慢性乙型肝炎治療指征”和“HBV DNA>2×105IU/ml且妊娠≥24周”雖為兩部分人群，指南專家組共識(shí)會(huì)上建議參照“慢性乙型肝炎管理路徑”隨訪，流程圖中為簡(jiǎn)明表示進(jìn)行了合并。將來在指南更新時(shí)也會(huì)根據(jù)使用反饋，討論何種流程更符合臨床實(shí)踐。

(3)對(duì)“未說明在監(jiān)測(cè)中如發(fā)現(xiàn)不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議”的回復(fù)：

對(duì)“不符合慢性乙型肝炎治療的孕婦”在流程圖右側(cè)，根據(jù)病毒、孕周已給出了干預(yù)、監(jiān)測(cè)的流程。

(4)對(duì)“分娩時(shí)評(píng)估下分列‘母親’與‘嬰兒’，容易誤解‘嬰兒’也需要做這些檢查”的回復(fù)：

出生后“嬰兒”與妊娠期“胎兒”不存在混淆問題，同樣基于流程圖簡(jiǎn)明性的特點(diǎn)，定稿會(huì)時(shí)專家組建議去掉冗繁的“時(shí)間節(jié)點(diǎn)分割符”。

(5)對(duì)“分娩時(shí)即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發(fā)，因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)’立即開始抗病毒治療”的回復(fù)：

流程圖中明確顯示，分娩時(shí)評(píng)估包括“肝生物化學(xué)、病毒學(xué)及影像學(xué)”等指標(biāo)，并非只根據(jù)肝功確定是否抗病毒。在《指南》推薦依據(jù)中對(duì)“肝炎活動(dòng)”也進(jìn)行了闡述。

(6)對(duì)“嬰兒‘免疫方案’一欄中，應(yīng)增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1～5個(gè)月檢測(cè)HBsAg和抗-HBs”的回復(fù)：

該問題中“1～5個(gè)月”有誤，應(yīng)為“1～6個(gè)月”?？?HBs檢測(cè)可以確定疫苗應(yīng)答已成為共識(shí)，本指南推薦最后1針疫苗后1～6個(gè)月檢測(cè)HBsAg和(或)HBV DNA明確是否發(fā)生母嬰傳播，兼顧了兩個(gè)問題。

5 對(duì)“《指南》其他內(nèi)容的意見”的回復(fù)

(1)對(duì)指南冠名“中國(guó)”的回復(fù)：

名稱中冠以“中國(guó)”二字的指南及共識(shí)超過500部，這在醫(yī)學(xué)會(huì)牽頭制訂和發(fā)表的指南中并非少數(shù)，如《中國(guó)成人乙型肝炎免疫預(yù)防技術(shù)指南》[13]、《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國(guó)指南(2018)》[14]。冠以“中國(guó)”并非代表國(guó)家或政府，而是強(qiáng)調(diào)指南或共識(shí)是針對(duì)中國(guó)人群。本《指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布，指南專家組成員由感染、肝病、婦產(chǎn)、生殖及循證醫(yī)學(xué)專家構(gòu)成，符合指南要求的權(quán)威性和代表性。

(2)對(duì)“該《指南》參考文獻(xiàn)引用存在一些問題”的回復(fù)：

①對(duì)“推薦意見6建議‘如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高，或≥5×ULN時(shí)，排除其他可能導(dǎo)致ALT升高的因素后，綜合其他檢測(cè)指標(biāo)，提示處于肝炎活動(dòng)期，建議符合CHB抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB防治指南隨訪、檢測(cè)’，引用了參考文獻(xiàn)11和41，但該2篇文獻(xiàn)并未提供支持這一建議的證據(jù)?！钡幕貜?fù)：

HBV感染者孕期肝功能異常在臨床上因不同孕期、肝功能異常程度、肝功能基礎(chǔ)狀況等非常復(fù)雜。因倫理原因無隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供依據(jù)，系統(tǒng)檢索后無足夠研究制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，所以這一條推薦意見由《指南》專家組以共識(shí)呈現(xiàn)：參考慢性乙型肝炎防治指南，按照慢性乙型肝炎患者進(jìn)行隨訪。此處參考文獻(xiàn)為2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)《乙型肝炎病毒感染臨床實(shí)踐指南》和中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》。

②對(duì)“推薦意見5中‘系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)類似物的孕婦所生嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(guó)(5.6%)和美國(guó)亞特蘭大市先天性缺陷計(jì)劃(2.8%)的出生缺陷率’。事實(shí)上，我國(guó)人群數(shù)據(jù)的出生缺陷率包含了各種輕重不一的異常情況，與報(bào)道的抗病毒治療后嚴(yán)重嬰兒出生缺陷率無可比性”的回復(fù)：

評(píng)估抗病毒藥物安全性的臨床研究并非只報(bào)告所生嬰兒的嚴(yán)重缺陷，而是包含了不同級(jí)別不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常[15-16]，并且在心理層面，抗病毒干預(yù)(暴露)的孕產(chǎn)婦，報(bào)告出生缺陷的傾向性顯然高于未服藥的孕產(chǎn)婦。臨床研究的樣本量一則遠(yuǎn)小于大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)，二則研究對(duì)象有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)，這可能是造成系統(tǒng)評(píng)價(jià)所得率與大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果存在差異的原因。此外臨床研究中出生缺陷的監(jiān)測(cè)時(shí)程與大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)的差異也可能引起不同。但我國(guó)基于醫(yī)院的出生缺陷監(jiān)測(cè)和美國(guó)亞特蘭大市先天性缺陷計(jì)劃是國(guó)內(nèi)外臨床研究、藥物安全性評(píng)估認(rèn)可的重要參照。

6 小結(jié)

感謝讀者對(duì)于《指南》的關(guān)注。在出刊之日已發(fā)現(xiàn)流程圖最右側(cè)“HBV DNA≥2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”應(yīng)為“HBV DNA≤2×105IU/ml或(和)妊娠<24周”、參考文獻(xiàn)41不符的問題，已及時(shí)聯(lián)系期刊編輯部，進(jìn)行勘誤，再次感謝《商榷》作者的糾正。

在中國(guó)，要制訂一部高質(zhì)量的循證指南絕非易事。一方面，專家要克服保守態(tài)度，轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念，深入學(xué)習(xí)、理解和掌握指南制訂方法學(xué)；另一方面，要嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，避免引用證據(jù)可能帶來的偏倚，防范參與人員潛在的利益沖突?，F(xiàn)階段，我國(guó)主要的醫(yī)療藥物和醫(yī)療器械多依賴進(jìn)口，大部分臨床診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)也多源于國(guó)外[17]，嚴(yán)格按照國(guó)際循證指南的要求和流程，基于我國(guó)臨床一線醫(yī)師的問題，全面評(píng)價(jià)當(dāng)前可得的證據(jù)，形成符合我國(guó)臨床實(shí)踐的本土指南，既是每一位中國(guó)指南制訂者的責(zé)任，也是未來中國(guó)指南發(fā)展的方向[18]?！吨袊?guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》經(jīng)過來自全國(guó)26個(gè)省市近300臨床醫(yī)師的參與，歷時(shí)21個(gè)月，嚴(yán)格篩選4萬余篇文獻(xiàn)制作11篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終整合形成了13條適合我國(guó)HBV母嬰傳播的循證防控建議，這些努力和付出，讓該《指南》在探索中國(guó)本土高質(zhì)量臨床診療規(guī)范的道路上，向前邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。