原發(fā)性膽汁性膽管炎的熊去氧膽酸生化應(yīng)答預(yù)測(cè)及中西醫(yī)結(jié)合治療

王曉靜，劉 堯，王憲波

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多見(jiàn)于女性，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎；血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性，尤其是AMA-M2陽(yáng)性對(duì)本病診斷有很高的的敏感度和特異度[1]。熊去氧膽酸(UDCA)的應(yīng)用大大提高了PBC的治療效果，因此被多個(gè)國(guó)際診治指南或共識(shí)推薦為首選一線藥物[2-4]。

盡管UDCA治療后PBC患者的預(yù)后得到改善，但仍有部分患者療效欠佳，無(wú)應(yīng)答患者10年內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)37.4%，且并發(fā)癥發(fā)生后的長(zhǎng)期結(jié)局普遍較差[5]。因此，了解影響UDCA生化應(yīng)答因素，探討應(yīng)用UDCA的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療對(duì)PBC患者的預(yù)后影響，有助于治療策略的選擇。

1 影響UDCA生化應(yīng)答的因素

1.1 人口學(xué)特征 性別和年齡是影響UDCA生化應(yīng)答的因素，來(lái)自英國(guó)[6]、瑞典[7]、中國(guó)[8]的研究顯示，男性PBC患者在治療開(kāi)始時(shí)年齡較大，具有較高水平的TBil和較低的血小板計(jì)數(shù)，男性UDCA的反應(yīng)明顯低于女性，生存率與女性患者相比明顯下降；老年患者的應(yīng)答率高于青年患者，成年早期確診的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。近期的一項(xiàng)全球多中心研究[9]，收集了來(lái)自歐洲和北美17個(gè)中心4355例成年人患者，根據(jù)GLOBE評(píng)分，開(kāi)始治療時(shí)年齡>45歲的患者對(duì)UDCA治療產(chǎn)生生化應(yīng)答的概率增加；年齡>65歲的患者對(duì)UDCA的應(yīng)答率最高；肝移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著降低，<35歲患者的危險(xiǎn)比為14.59，而65歲以上患者的危險(xiǎn)比為1.39。

1.2 生化和相關(guān)抗體 ALP、TBil被認(rèn)為是評(píng)估UDCA應(yīng)答最重要的參數(shù)，被用于多個(gè)預(yù)測(cè)模型或評(píng)分系統(tǒng)，其他如GGT、AST、ALT、Alb以及血小板水平對(duì)預(yù)測(cè)UDCA應(yīng)答也有幫助。另外一些研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值[10]、無(wú)創(chuàng)纖維化評(píng)分APRI[11]等可影響預(yù)測(cè)。近期一項(xiàng)Gp210抗體陽(yáng)性率與PBC預(yù)后關(guān)系的Meta分析[12]顯示，Gp210抗體陽(yáng)性率與PBC的不良預(yù)后及多種進(jìn)展呈正相關(guān)，尤其是肝衰竭，Gp210抗體陽(yáng)性組的病死率也較高。PBC患者中抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性率為20%～30%，且患者預(yù)后相對(duì)較好，但其發(fā)展為門靜脈高壓的可能性較高[13]。UDCA應(yīng)答較好的患者常伴隨IgM的下降，提示治療后IgM仍持續(xù)升高可能為PBC不良預(yù)后的標(biāo)志[14]。

1.3 組織學(xué)表現(xiàn) 由于目前不再推薦將肝活檢用于診斷目的，治療前進(jìn)行肝活檢的PBC患者越來(lái)越少，但近期的研究[15]顯示，組織學(xué)分期尤其是纖維化(3/4期)是一個(gè)獨(dú)立的PBC生存預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡管有生化治療反應(yīng)，組織學(xué)晚期纖維化患者的生存期更差。另外，淋巴細(xì)胞界面性肝炎的程度被確定為肝硬化發(fā)展或重大事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，膽管缺失的存在可預(yù)測(cè)組織學(xué)階段的進(jìn)展以及對(duì)UDCA的生化反應(yīng)[2]。

1.4 合并疾病 對(duì)于反應(yīng)不佳的患者，應(yīng)考慮合并其他肝病(包括非酒精性脂肪性肝炎，病毒性肝炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝炎等)的影響。一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)合并糖尿病增加了PBC相關(guān)肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，可能與不良預(yù)后相關(guān)。而另外的研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)干燥綜合征[17]和HBV感染[8]不會(huì)對(duì)UDCA治療的PBC患者的應(yīng)答和臨床結(jié)果產(chǎn)生不利影響。

1.5 藥物劑量及合并用藥 一項(xiàng)比較三種不同劑量UDCA的研究[18]表明，13～15 mg·kg-1·d-1的劑量比5～7 mg·kg-1·d-1的低劑量或23～25 mg·kg-1·d-1的高劑量在生化反應(yīng)和成本方面都要好。膽甾胺和其他膽汁酸結(jié)合螯合劑以及一些抗酸劑可能會(huì)干擾UDCA的吸收，如果需同時(shí)使用，建議在UDCA治療前60 min或4 h后使用[2]。

疲勞或瘙癢是PBC患者最常見(jiàn)的癥狀，有研究[4]認(rèn)為癥狀的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度有關(guān) 。其他影響UDCA應(yīng)答的研究還包括了肝纖維化血清標(biāo)志物、肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)等，有研究[19]認(rèn)為L(zhǎng)SM>9.6 kPa意味著發(fā)生肝功能失代償、肝移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加5倍。

2 UDCA應(yīng)答預(yù)測(cè)模型

基于生化變量的風(fēng)險(xiǎn)分層是監(jiān)測(cè)UDCA治療PBC患者療效的有用工具，依照2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)PBC診治指南，評(píng)估系統(tǒng)分為二分類標(biāo)準(zhǔn)和連續(xù)評(píng)分系統(tǒng)[4]。二分類標(biāo)準(zhǔn)包括巴塞羅那、巴黎Ⅰ、巴黎Ⅱ、鹿特丹和多倫多標(biāo)準(zhǔn)等，連續(xù)評(píng)分系統(tǒng)包括最近的兩種預(yù)測(cè)模型，GLOBE評(píng)分[20]和UK-PBC評(píng)分[21]。這兩個(gè)評(píng)分是基于從多個(gè)中心獲得的更大樣本量的研究結(jié)果，GLOBE評(píng)分是從2488例UDCA治療患者的回顧性隊(duì)列中得出的，并通過(guò)第2組1631例歐洲和北美患者進(jìn)行了驗(yàn)證，評(píng)分包括以下5個(gè)變量：治療1年后TBil、Alb、ALP、血小板計(jì)數(shù)和治療開(kāi)始時(shí)的年齡。UK-PBC評(píng)分涉及3165例患者，由基線的Alb、血小板水平，以及UDCA治療1年后血清TBil、AST/ALT、ALP，預(yù)測(cè)5年、10年或15年內(nèi)發(fā)生肝移植或肝相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)測(cè)死亡或肝移植、肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥方面，GLOBE評(píng)分和UK-PBC評(píng)分優(yōu)于二分類評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，這在近期的研究[10,22]中得到了驗(yàn)證，兩個(gè)評(píng)分間相比沒(méi)有顯著差異。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，二分類標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單、易于使用，與連續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相比，準(zhǔn)確性僅略有下降。

近期筆者課題組[23]從1399例PBC患者中篩選出218例確診為PBC，同時(shí)規(guī)律口服UDCA隨訪超過(guò)1年的患者基線資料進(jìn)行回顧性分析，應(yīng)答終點(diǎn)為巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合巴黎-Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)多因素logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)首次UDCA治療[比值比(OR)=2.543，95%可信區(qū)間(95%CI):1.234～5.240]、基線ALT水平(OR=1.265, 95%CI:1.089～1.471)和基線TBil水平(OR=0.571，95%CI: 0.420～0.776)是PBC患者UDCA治療1年后生化應(yīng)答的獨(dú)立影響因素?；诖巳齻€(gè)變量首次建立了一個(gè)可以預(yù)測(cè)PBC生化應(yīng)答的評(píng)分模型，即首次UDCA治療(若是則為1分，否為0分)+基線ALT水平[(若≤1.36×正常值上限(ULN)則為0分，>1.36 ×ULN為1分]+基線TBil水平(若>1.51 mg/dl則為0分，≤1.51 mg/dl為1分)，該模型評(píng)分范圍在0～4之間，預(yù)測(cè)生化應(yīng)答的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.763 (95%CI:0.701～0.817)，相應(yīng)的靈敏度與特異度依次為76%和66%，其最佳臨界值為3分，模型評(píng)分≥3分為高應(yīng)答組，<3分為低應(yīng)答組，且無(wú)論是否肝硬化、代償期肝硬化、失代償期肝硬化狀態(tài)，還是早期、中期、晚期狀態(tài)，總評(píng)分≥3分患者的生化應(yīng)答率均明顯高于<3分患者。同時(shí)進(jìn)一步使用外部隊(duì)列對(duì)該評(píng)分模型進(jìn)行驗(yàn)證，其預(yù)測(cè)生化應(yīng)答的AUC為0.798 (95%CI:0.681～0.887)，相應(yīng)的靈敏度與特異度依次為80%和70%。該評(píng)分模型臨床使用較簡(jiǎn)單，對(duì)PBC患者生化應(yīng)答具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)于UDCA耐受不良或生化應(yīng)答不充分的患者，可以考慮使用二線療法，目前已批準(zhǔn)用于臨床的為奧貝膽酸(obeticholic aicd，OCA)。OCA是天然膽汁酸鵝去氧膽酸的合成變體，是一種法尼醇X受體的特異性激動(dòng)劑，具有調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌和代謝，起到促進(jìn)膽汁排出的作用。一項(xiàng)包括165例患者的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試[24]驗(yàn)評(píng)估了3種劑量OCA (10 mg、25 mg和50 mg)與安慰劑對(duì)照3個(gè)月的效果，OCA組的ALP降低了21%～25%，而安慰劑組降低了3%。在研究中發(fā)現(xiàn)，瘙癢是最常出現(xiàn)的副反應(yīng)，呈劑量依賴性，部分患者因瘙癢停藥。另一項(xiàng)包括210例患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[25]將受試者隨機(jī)分為UDCA+安慰劑組、UDCA+OCA 劑量5～10 mg的滴定組，UDCA+OCA劑量10 mg組。預(yù)先設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)為ALP水平降低到1.67倍正常值上限以下或ALP水平較基線降低至少15%，并且在治療1年后達(dá)到正常膽紅素水平，3組的應(yīng)答率分別為10%、46%和47%，顯示出OCA良好的治療效果。需要注意的是，該研究納入的患者中只有20%是肝硬化，對(duì)于非肝硬化或代償性肝硬化(Child-Pugh A)的患者，推薦的OCA起始劑量為5 mg/d，并在3～6個(gè)月根據(jù)臨床反應(yīng)和耐受性增至10 m/d；OCA用于晚期肝硬化(Child-Pugh B或C)患者的數(shù)據(jù)有限，需要進(jìn)一步的臨床研究，不推薦在失代償期患者中應(yīng)用。

3 PBC的中西醫(yī)結(jié)合治療

3.1 提高UDCA的應(yīng)答率 筆者課題組在一項(xiàng)基于真實(shí)世界的隊(duì)列研究[26]中，中西醫(yī)結(jié)合組(93例)使用UDCA聯(lián)合中藥湯藥(逍遙散合茵陳蒿湯加減)或抗肝纖維化中成藥治療，西醫(yī)組使用UDCA治療(104例)。治療1年后患者ALP<1.67×ULN或ALP較基線下降≥15%且TBil≤ULN定義為有應(yīng)答。結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組應(yīng)答率為43.0%，西醫(yī)組為27.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中西醫(yī)結(jié)合組在降低GGT和TBil方面優(yōu)于西醫(yī)組；總體應(yīng)答率低考慮可能與該研究患者基線年齡較高(57歲)及肝硬化患者比例較高(60.9%)有關(guān)。張如棉等[27]用疏肝利膽健脾活血湯藥+UDCA治療PBC，52周后中藥聯(lián)合治療組應(yīng)答率(巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn))明顯高于UDCA組；肝功能及血小板、血清自身抗體各指標(biāo)水平較UDCA組改善更明顯。吳秀霞等[28]觀察疏肝利膽湯(柴胡疏肝湯加減)治療肝郁氣滯兼濕滯血瘀證PBC患者的療效，將171例符合條件的PBC患者隨機(jī)分為中藥組、西藥組和中西藥組各57例，分別給予疏肝利膽湯、UDCA、疏肝利膽湯聯(lián)合UDCA，療程48周，結(jié)果顯示中藥組、西藥組、中西藥組完全反應(yīng)率分別為79.2%、70.6%、92.7%，中西藥組均明顯優(yōu)于同期中藥和西藥組，中藥組與西藥組比較無(wú)明顯差異。

3.2 改善瘙癢等癥狀 曾武武等[29]以護(hù)肝逐瘀湯(柴胡疏肝散+四君子+活血藥組方)治療肝郁脾虛兼瘀血內(nèi)阻證PBC患者，療程2個(gè)月，顯示可改善患者乏力、瘙癢等臨床癥狀和體征，優(yōu)于對(duì)照組。肖玲輝等[30]以辨證為肝腎虧虛兼肝膽濕熱證的PBC患者為觀察對(duì)象，觀察組以中藥利膽?zhàn)B肝方(一貫煎合茵陳蒿湯化裁)聯(lián)合UDCA，對(duì)照組單用UDCA，療程48周，觀察組患者中醫(yī)證候積分療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。霞曉燕等[31]觀察了清肝利膽方聯(lián)合非諾貝特對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的臨床效果，療程6個(gè)月，結(jié)果顯示清肝利膽方配合非諾貝特可以有效降低對(duì)UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的血生化指標(biāo)，提高生化應(yīng)答率，改善乏力、皮膚瘙癢、腹脹、黃疸、脅痛、口苦等癥狀。林立等[32]以七味化纖湯+UDCA治療Ⅱ、Ⅲ期脾虛血瘀型PBC患者，24周后治療組肝區(qū)脹痛、皮膚瘙癢、乏力等臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 減輕肝纖維化及門靜脈高壓癥 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑研究[33]觀察了UDCA+復(fù)方鱉甲軟肝片(治療組，28例)和UDCA+安慰劑組(對(duì)照組，28例)對(duì)比的臨床效果，療程12個(gè)月，治療組患者LSM由治療前(14.37±10.58)kPa顯著下降至(10.02±5.96)kPa，優(yōu)于對(duì)照組。另外的研究[34-35]觀察了扶正化瘀膠囊聯(lián)合UDCA治療PBC患者的療效，療程24～48周，結(jié)果顯示觀察組纖維化指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合治療能促進(jìn)脾回縮，門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑縮小，門靜脈、脾靜脈血流速度增加等，療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。席奇等[36]用健脾活血方聯(lián)合UDCA治療PBC，肝纖維化指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；陳秀清等[37]以利膽祛濕方治療肝膽濕熱型PBC患者，療程24周，結(jié)果顯示門靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)緩解顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3.4 調(diào)控自身免疫指標(biāo)和細(xì)胞因子水平 中醫(yī)藥與UDCA聯(lián)用，還表現(xiàn)在自身免疫指標(biāo)(IgG、IgM、IgA、AMA等)[28,38]和細(xì)胞因子水平(IL-6、IL-17、IL-22、TNFα等)[31,39]改善方面優(yōu)于對(duì)照組。中醫(yī)藥聯(lián)合治療還能顯著下調(diào)CD4+/CD8+比例[37]，調(diào)節(jié)外周血輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞平衡[40]等，提示中醫(yī)藥在治療PBC患者過(guò)程中，可能通過(guò)促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)、維持免疫耐受、抑制炎癥反應(yīng)等發(fā)揮積極的治療作用。

4 小結(jié)與展望

盡管UDCA是多個(gè)國(guó)際診治指南或共識(shí)推薦的治療PBC首選一線藥物，但仍有部分患者應(yīng)答不佳而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。應(yīng)用現(xiàn)有的評(píng)估模型和評(píng)分系統(tǒng)，及早評(píng)估UDCA的療效和疾病進(jìn)展情況，優(yōu)化治療方案，具有重要的臨床價(jià)值。近年來(lái)，大量的臨床研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療PBC，尤其是在UDCA生化學(xué)應(yīng)答不佳人群中具有非常廣闊的前景。中醫(yī)藥在提高UDCA應(yīng)答率，改善PBC患者癥狀、逆轉(zhuǎn)肝纖維化等方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)，但是尚缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜碾S機(jī)對(duì)照多中心的臨床研究。今后應(yīng)加強(qiáng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)和作用機(jī)制探討，以期為中醫(yī)藥治療PBC提供更多的證據(jù)支持。