《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范 (2019年版) 》解讀

王 姍， 吳慶旺， 李小科， 葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 a.消化科； b.急診科， 北京 100700

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，因其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點(diǎn)，給社會帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2017年6月發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[2]，提出符合中國國情的肝癌分期，并在診斷和治療方面提出推薦性意見，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。隨著國內(nèi)外對PLC研究的不斷深入，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，國家衛(wèi)生健康委員會修訂頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]。現(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進(jìn)行解讀。

1 強(qiáng)調(diào)對病毒性肝炎患者進(jìn)行全程抗病毒治療

我國肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)患者中，由HBV所致者分別為77%和84%[4]；慢性HCV感染者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～4%，HCC的年發(fā)生率為2%～4%[5]。鑒于病毒性肝炎對HCC進(jìn)展的重要影響，新版規(guī)范將抗病毒治療細(xì)化規(guī)定到外科治療術(shù)前、術(shù)后及非手術(shù)治療等各個方面，認(rèn)為抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過程。具體包括：(1)肝切除術(shù)前，高HBV DNA載量，且ALT>2倍正常值上限，應(yīng)先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除；高HBV DNA載量，但肝功能未見明顯異常，可盡快手術(shù)同時給予有效的抗病毒治療。值得注意的是，這與2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]提出“對于HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性則進(jìn)行抗病毒治療”的建議并不矛盾，此建議是針對HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行抗病毒治療的總則，與手術(shù)時機(jī)的選擇、HBV DNA載量高低、肝功能是否異常等條件無關(guān)，而新版規(guī)范在肝切除術(shù)前的抗病毒規(guī)定，其重點(diǎn)在于根據(jù)肝功能的情況選擇手術(shù)時機(jī)，即在均需要抗病毒治療的情況下，若肝功能正常可盡快手術(shù)，若肝功能異常，應(yīng)保肝治療后擇期手術(shù)。(2)肝切除術(shù)后，以減少復(fù)發(fā)為主要目標(biāo)，術(shù)后使用核苷(酸)類似物抗HBV治療和干擾素α等有抑制復(fù)發(fā)、延長生存的作用。(3)經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)，HBV DNA載量影響TACE的遠(yuǎn)期療效[6]，對有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治療同時應(yīng)積極抗病毒治療。

2 多種影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展在診斷評估方面增效

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，新版規(guī)范增加、補(bǔ)充了超聲聯(lián)合應(yīng)用、普美顯(釓塞酸二鈉注射液，Gd-EOB-DTPA)MRI檢查的影像學(xué)特點(diǎn)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層磁共振成像(positron emission tomography/MRI， PET/MRI)等內(nèi)容，對于肝癌診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評估等方面起到重要作用。

超聲是最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范補(bǔ)充了多種超聲技術(shù)的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)應(yīng)實(shí)現(xiàn)綜合應(yīng)用。

CT和MRI是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范對比了CT和MRI的能力，明確指出MRI在診斷直徑≤2.0 cm肝癌方面以及評價肝癌是否侵犯周圍組織及轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于動態(tài)增強(qiáng)CT，為臨床影像學(xué)技術(shù)的選擇提供指導(dǎo)。基于近年來普美顯增強(qiáng)MRI檢查在對小結(jié)節(jié)、肝癌檢出及鑒別診斷方面體現(xiàn)出的重要價值[7-8]，新版規(guī)范明確提出其影像學(xué)特點(diǎn)，即：肝腫瘤動脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號，為臨床診斷提供重要參考。

PET/MRI檢查作為新型技術(shù)，旨在利用MRI固有的優(yōu)勢，包括增加軟組織對比度和減少電離輻射暴露[9]，可同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度。但在臨床選擇時，需考慮其成本、操作復(fù)雜性、核醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)解讀等問題[10]。

3 非藥物治療手段適應(yīng)證、禁忌證、并發(fā)癥等方面的更新

外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段。新版規(guī)范在肝切除術(shù)術(shù)前評估中指出，精確地評價門靜脈高壓的程度有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。對吲哚菁綠15 min儲留率(ICG-R15)的適用范圍進(jìn)行明確，實(shí)施手術(shù)切除的必要條件由2017年的肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15<20%～30%修訂為肝功能Child-Pugh A級、ICG-R15<30%。對肝切除術(shù)的術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，術(shù)后影像學(xué)檢查時間由2個月縮短為1～2個月，并指出血清AFP下降速度可早期預(yù)測手術(shù)切除的徹底性。

新版規(guī)范指出活體肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大，但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可能升高、生存率無明顯優(yōu)勢，需謹(jǐn)慎評估。此外，首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案，即在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長生存期。

新版規(guī)范結(jié)合2017年提出的中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)，明確局部消融的適應(yīng)證，即適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(單個腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個腫瘤、最大直徑≤3 cm)，并指出不推薦消融根治性治療的患者，應(yīng)給予索拉非尼術(shù)后輔助治療。對于常用消融方式射頻消融，基于新的證據(jù)[11-13]提出對于單個直徑≤2 cm肝癌，其療效類似或高于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌，而且對于不能手術(shù)切除的早期肝癌患者，應(yīng)推薦射頻消融作為不適合手術(shù)的早期肝癌的一線治療。對直徑>5 cm的病灶推薦TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療[14]，對臨床治療方案的選擇具有重要意義。

TACE被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一，新版規(guī)范補(bǔ)充其并發(fā)癥，包括急性肝腎功能損害、消化道出血、膽囊炎和膽囊穿孔、肝膿腫和膽汁瘤形成、栓塞劑異位栓塞(包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等)，提示治療后需密切觀察與防護(hù)。

對于外放射治療，新版規(guī)范明確外放射治療的禁忌證，肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療；同時指出放射性肝病為外放射治療的主要并發(fā)癥，應(yīng)進(jìn)行鑒別及分型診斷。對于內(nèi)放射治療，新版規(guī)范補(bǔ)充氯化鍶(89Sr)發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶[15]，這使得放射治療有了更廣的應(yīng)用范圍。

值得一提的是，新版規(guī)范對肝癌破裂的治療提出具體治療方案。指出在最初搶救成功后，應(yīng)充分評估患者血流動力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個體化治療方案：(1)對于肝腫瘤可切除、肝臟儲備功能良好、血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者，首選手術(shù)切除；(2)對于肝臟儲備功能差，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、無手術(shù)條件的患者，可選擇肝動脈栓塞；(3)受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無法充分評估，可先行肝動脈栓塞，結(jié)合后續(xù)評估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可獲得顯著的生存獲益。

4 姑息一線和二線系統(tǒng)治療方案的提出

新版規(guī)范在2017年規(guī)范的基礎(chǔ)上，整合分子靶向藥物、細(xì)胞毒性藥物、免疫治療藥物等，提出一線治療和二線治療方案。一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4化療方案、三氧化二砷等;二線治療方案包括瑞戈非尼、單克隆抗體、糖皮質(zhì)類固醇激素、阿帕替尼等。其適應(yīng)證主要為：(1)合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；(2)雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；(3)合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；(4)多次TACE后肝血管阻塞和(或)TACE治療后進(jìn)展的患者。其相對禁忌證主要為：(1)ECOG PS評分>2分，肝功能Child-Pugh評分>7分；(2)中重度骨髓功能障礙；(3)肝、腎功能明顯異常，如AST或ALT>5倍正常值上限和(或)膽紅素顯著升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28 g/L或肌酐清除率<50 ml/min；(4)具有感染、發(fā)熱、活動性出血或肝性腦病。

5 中醫(yī)中藥在PLC治療中的作用

中醫(yī)中藥作為我國醫(yī)療衛(wèi)生的獨(dú)特優(yōu)勢，在改善癥狀、提高機(jī)體抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用[16]。新版規(guī)范明確指出，對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌患者，可建議中醫(yī)藥及最佳支持治療。并首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，詳細(xì)描述了不同證型的主癥、舌脈、治法及方藥，主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝熱血瘀證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證五個證型，分別采用逍遙散合四君子湯、茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯合下瘀血湯、四君子湯合五皮飲、一貫煎加減治療。此外，新版規(guī)范首次肯定中醫(yī)特色療法，基于針灸具有提高機(jī)體免疫力、緩解癌痛、改善癥狀等作用[17]，指出根據(jù)病情及臨床實(shí)際可選擇應(yīng)用針灸、穴位敷貼和拔罐等方法，同時可輔以外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等提高療效[18]。

6 其他

肝臟穿刺活檢是檢測和診斷肝臟病變的重要手段，目前，對于HCC患者進(jìn)行穿刺活檢尚存爭議，反對活檢取樣的理由包括[19]：(1)取樣錯誤可能使診斷存在疑問；(2)在>3 cm的腫瘤、pTNM Ⅰ～Ⅲ期、Child-Pugh B級或C級等患者中肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯增高； (3)活檢針穿過針道時發(fā)生腫瘤種植的風(fēng)險?；谝陨峡紤]，新版規(guī)范明確指出，對于能手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風(fēng)險。

在肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)志物方面，除已得到共識的AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原之外，新版規(guī)范提出血漿游離microRNA也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物。多項研究[20-21]表明，microRNA在HCC和非腫瘤組織中的表達(dá)譜存在顯著差異。一項對HBV相關(guān)HCC患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)，在低AFP(<400 ng/ml)組，microRNA診斷的敏感度為77.7%，特異度為84.5%，并且可以準(zhǔn)確地將HCC與健康人、慢性乙型肝炎和肝硬化區(qū)分開來，具有較大的臨床價值。

手術(shù)治療盡管能明顯改善HCC的預(yù)后，但多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌是阻礙患者手術(shù)遠(yuǎn)期療效的兩個重要瓶頸[23]，了解其克隆起源的方式對于患者治療方案選擇以及預(yù)后的評估十分必要[24]。新版規(guī)范指出可采用基因組微衛(wèi)星雜合性缺失等方法檢測以評估多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源方式，研究[25]表明雜合性缺失方案在評估復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源、個性化治療方式和臨床結(jié)局方面具有優(yōu)勢。

7 小結(jié)

通過對新版規(guī)范的更新要點(diǎn)解讀，可以看出，隨著研究的深入，對肝癌的診斷、治療更加細(xì)致規(guī)范。新版規(guī)范強(qiáng)調(diào)對病毒性肝炎患者全程抗病毒治療的重要性；補(bǔ)充多種影像學(xué)技術(shù)在肝癌診斷評估方面的進(jìn)步，并提出新的血清學(xué)標(biāo)志物和分子檢測技術(shù)；首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案；對肝癌破裂的治療提出具體治療方案；首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，并肯定中醫(yī)特色療法如針灸、外治的作用；以上幾點(diǎn)為相應(yīng)臨床治療的選擇提供了指導(dǎo)依據(jù)。但我國肝癌診治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，手術(shù)方案的選擇與獲益、藥物治療方案的制定、復(fù)發(fā)率的降低、生活質(zhì)量的提高等方面仍需多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)，以提高肝癌診療的水平。