豚鼠氣單胞菌致乙肝肝硬化患者嚴(yán)重感染一例

黃琴 李雪鋒 曾玉琴 蔡俊瑋 黃成虎 龔麗

患者，女，49 歲，因“右小腿、右足紅腫伴發(fā)熱3 天”于2019 年10 月6 日入院。 患者入院3 天前無明顯誘因出現(xiàn)右小腿紅、腫、熱、痛伴活動障礙，逐漸蔓延及右下肢，伴胸悶、發(fā)熱，合并關(guān)節(jié)及肌肉疼痛等不適，以右側(cè)臀部為主，伴乏力、納差、鞏膜黃染。 患者自行外敷止痛膏藥，疼痛未緩解，但局部表皮出現(xiàn)破潰，伴滲出液及皮下瘀斑，為求進(jìn)一步診治來院就診。 患者既往有乙型病毒性肝炎病史，長期口服“拉米夫定”抗病毒治療，院外服用中藥治療，于2019 年5 月29 日在我院確診為乙肝肝硬化、門靜脈高壓，未規(guī)范治療。 否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病等疾病史。 入院體格檢查：T 37.2 ℃，P 88 次/分，R 20 次/分，Bp 80/40 mmHg，痛苦面容，皮膚黏膜見專科檢查情況，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。 頭顱、五官無畸形，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。 鞏膜黃染，氣管居中，甲狀腺無腫大。 雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。 心音有力，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音。 腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy 征陰性，肝區(qū)無叩痛，腸鳴音正常，脊柱、四肢無畸形，生理反射存在，病理反射未引出。 ?？茩z查情況：右小腿、右足局部腫脹明顯，皮溫升高，右側(cè)臀部皮損面積約為12 cm ×3 cm。輔助檢查：2019 年10 月6 日于十堰市太和醫(yī)院急診查：雙下肢血管超聲示：雙下肢動脈未見明顯異常；雙下肢深靜脈未見明顯異常。 心電圖示：竇性心動過速。 腹部超聲檢查示：肝硬化，門靜脈增寬，膽囊壁增厚毛糙，脾臟腫大，胰腺不均質(zhì)改變。 血常規(guī)：WBC 計數(shù)2.98 ×109/L(括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同，3.50 ～9.50 ×109/L)，中性粒細(xì)胞百分比 72%(40% ～75%)，RBC 計數(shù) 3. 14 × 1012/L(4. 30 ～ 5. 80 × 1012/L)，Hb 107 g/L(130 ～175 g/L)，PLT 計數(shù)71 ×109/L(125 ～350 ×109/L)。 凝血功能：凝血酶原時間16.3 s(9.0 ～13.0 s)，凝血酶原時間比值1.50(0.85 ～1.15)，活化部分凝血酶原時間 52 s(25 ～37 s)，D-二聚體 2. 34 mg/L(0 ～ 0. 25 mg/L)。 肝功能：ALT 44 U/L(0 ～50 U/L)，AST 44 U/L(0 ～40 U/L)，總膽紅素37.10 μmol/L(3.42 ～20.50 μmol/L)，非結(jié)合膽紅素 29 μmol/L(1 ～17 μmol/L)，結(jié)合膽紅素 8.10 μmol/L(0 ～ 6.42 μmol/L)。 腎功能：血肌酐123 μmol/L(44 ～120 μmol/L)。 入院診斷：1.膿毒血癥，感染性休克，右下肢皮膚軟組織感染，壞死性骨筋膜炎；2. 乙肝肝硬化，門靜脈高壓PLT 減少。 患者入院后完善相關(guān)檢查，給予積極抗感染(初始予以克林霉素，后調(diào)整為美羅培南、利奈唑胺)、抗休克、抗病毒、護(hù)肝、改善循環(huán)、擴(kuò)管、利尿、消腫、止痛、抬高右下肢、局部濕敷及外用藥涂擦等對癥支持治療。 右下肢X 線片檢查示：右大腿及右小腿下段皮下軟組織腫脹。 患者病情較前進(jìn)展，血壓降低(為86/48mmHg)、心率加快(為126 次/分)，于2019 年10 月7 日轉(zhuǎn)入我院中心ICU，立即行中心靜脈穿刺置管術(shù)并予以補(bǔ)液、升壓處理，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療。并復(fù)查血常規(guī)示：WBC 計數(shù)0.65 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比48.2%，RBC 計數(shù)2.87 ×1012/L，Hb 98g/L，PLT 計數(shù) 49 ×109/L；肝功能：ALT 53 U/L，AST 85 U/L；腎功能：血肌酐 234.7 μmol/L；降鈣素原(PCT)95.63 ng/ml(0 ～0.50 ng/ml)。全院大會診后予以輸注同型血漿、血液凈化治療，并取下肢皰液行細(xì)菌培養(yǎng)?；颊卟∏檠杆賽夯つw腫脹范圍不斷擴(kuò)大，右大腿、右小腿、右足局部腫脹明顯，皮膚青紫色，局部皮溫升高，右側(cè)臀部可見散在水皰，部分水皰破潰，臀部逐漸出現(xiàn)瘀斑。 患者病情危重，心率、血壓進(jìn)行性下降，予以心肺復(fù)蘇、持續(xù)胸外按壓、持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸、血管活性藥物維持血壓。 家屬經(jīng)商議后決定放棄進(jìn)一步搶救，要求出院。 患者出院后即死亡。 患者死亡3 天后下肢皰液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回示：陰性桿菌，皰液及血液均培養(yǎng)出豚鼠氣單胞菌；藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果：對多粘菌素B 耐藥，對哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、替卡西林/棒酸、妥布霉素、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、氨曲南、米諾環(huán)素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、氯霉素均敏感。

討 論

豚鼠氣單胞菌是一種兼性厭氧菌，革蘭染色陰性，屬于弧菌科氣單胞菌屬。 在1984 年第8 版《伯杰氏系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊》中，氣單胞菌屬被列為弧菌科，分為3 個不同的獨(dú)立種：嗜水氣單胞菌、斑點(diǎn)氣單胞菌及殺鮭氣單胞菌。 既往歸類為弧菌科的氣單胞菌屬被劃分為一個獨(dú)立的科，即氣單胞菌科[1]，隨著現(xiàn)代分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，氣單胞菌科如今已擴(kuò)展到包括嗜水氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌、溫和氣單胞菌、維隆氣單胞菌、殺鮭氣單胞菌、中間氣單胞菌、嗜礦泉?dú)鈫伟?、簡氏氣單胞菌、鰻魚氣單胞菌、舒氏氣單胞菌、尺骨氣單胞菌、氣單胞菌群501、異常嗜糖氣單胞菌和庖氏氣單胞菌等，且氣單胞菌新種的發(fā)現(xiàn)和命名正處在非?；钴S的階段。 氣單胞菌是一種人獸共患病原菌，廣泛存在于自然界，尤其是在水體(地面水、海水、河水、湖泊等)中，通常在多數(shù)淡水中可發(fā)現(xiàn)，在很多處理過的飲用水系統(tǒng)中也可發(fā)現(xiàn)。 氣單胞菌不僅可以感染魚貝類、兩棲動物、鳥類、昆蟲等(嚴(yán)重時可引起水產(chǎn)養(yǎng)殖魚類的大面積暴發(fā)感染)[2]，作為條件致病菌，還可引起人類感染。 歐美等發(fā)達(dá)國家將氣單胞菌列為潛在的健康危害風(fēng)險因素。 氣單胞菌屬中的嗜水氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌、溫和氣單胞菌、維氏氣單胞菌、舒氏氣單胞菌及簡氏氣單胞菌是已經(jīng)確認(rèn)的與人類疾病相關(guān)的病原菌，且其中約85%的疾病是由嗜水氣單胞菌、豚鼠氣單胞菌、溫和氣單胞菌3 種菌種引起[3]，可導(dǎo)致人類腸道內(nèi)和腸道外感染。 蔣花葉等[4]研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠氣單胞菌作為條件致病菌，易感染有免疫功能缺陷的患者，可引起胃腸道炎癥、傷口感染、血流感染、膽道感染、呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、眼部感染、腦膜炎、腹膜炎及肝膿腫等。 韓國的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，感染通常發(fā)生在實(shí)體器官惡性腫瘤、肝硬化、糖尿病或白血病患者中[5]。 李淑妃等[6]進(jìn)行的毒力基因檢測發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)氣單胞菌至少攜帶一種毒力基因，同時還發(fā)現(xiàn)90%以上的腸道內(nèi)外氣單胞菌均具有溶血活性，與溶細(xì)胞作用相關(guān)的act、hlyA、aerA、gcat、lip 基因在腸道內(nèi)、外氣單胞菌中均有不同程度的檢出。 氣單胞菌的致病機(jī)制主要是產(chǎn)生外毒素，即腸毒素、溶血素及細(xì)胞毒素，另外還產(chǎn)生胞外蛋白酶，是該菌胞外產(chǎn)物的組成部分，其作用機(jī)制在于破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)，促進(jìn)病原菌在宿主組織中繁殖，直接作用于宿主組織，使組織發(fā)生溶解和壞死。 同時，胞外蛋白酶具有免疫原性，能夠產(chǎn)生與菌株本身引起的敗血癥相同的癥狀[7]。

本例患者為合并慢性乙肝肝硬化的中年女性，此類患有肝硬化、糖尿病或惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病的患者自身抵抗力差、免疫功能低下[8-9]，致病性較弱的豚鼠氣單胞菌也可引起機(jī)會性感染，如敗血癥、壞死性筋膜炎等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致感染性休克，病死率較高。 本例患者血培養(yǎng)結(jié)果提示豚鼠氣單胞菌，結(jié)合基礎(chǔ)肝硬化病史需考慮細(xì)胞免疫和體液免疫功能普遍減退，腸道淤血使細(xì)菌更易通過側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致原發(fā)性敗血癥。 該患者合并壞死性筋膜炎，下肢水皰皰液培養(yǎng)結(jié)果提示豚鼠氣單胞菌感染，也需考慮嚴(yán)重軟組織感染后細(xì)菌入血導(dǎo)致繼發(fā)性敗血癥可能。 患者入院后多次查血常規(guī)提示W(wǎng)BC 計數(shù)偏低，與張思泉等[10]的報道結(jié)果一致，門脈高壓使患者的WBC 計數(shù)多偏低，合并感染時WBC 計數(shù)亦不能明顯升高，因此不能按常規(guī)診斷感染的WBC 計數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比來診斷，應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合分析。 患者 WBC 計數(shù)、Hb 水平、PLT 計數(shù)呈進(jìn)行性下降，出現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能障礙，且ALT、AST、血肌酐進(jìn)行性上升，PCT 高達(dá)95.63 ng/ml，上述指標(biāo)的變化預(yù)示病情危重、進(jìn)展快、治療效果差、病死率高，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度警惕與重視。本例患者在發(fā)病5 天后病情急速進(jìn)展，難以控制，雖然應(yīng)用敏感藥物亞胺培南聯(lián)合利奈唑胺強(qiáng)化抗感染治療，但在抗菌藥物未發(fā)揮最大療效前患者因感染性休克并發(fā)多器官(肝、腎、血液系統(tǒng))功能衰竭，最終死亡，考慮與豚鼠氣單胞菌感染所致壞死性筋膜炎有關(guān)。 壞死性筋膜炎是臨床上罕見的嚴(yán)重軟組織感染，發(fā)病兇險，致死率較高(30% ～70%)，常被稱為“食肉菌感染”[11]。 患者起病后病情發(fā)展迅速，壞死性筋膜炎累及范圍較廣，包括右下肢和臀部，均可見軟組織腫脹、水皰及皮膚破損，因其一般情況差，生命體征不穩(wěn)定，無法耐受大范圍截肢手術(shù)，治療上予以強(qiáng)有力的抗感染治療，但病情仍難以控制。 若患者發(fā)病后盡早獲得正確治療，有可能減少嚴(yán)重膿毒血癥危及生命的風(fēng)險。 早期診斷和治療對改善感染性休克患者的預(yù)后及降低病死率至關(guān)重要。 本病早期診斷主要依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，對于此類免疫力低下且高度懷疑感染的患者，應(yīng)盡早對其血液、皮膚破損處分泌物、皰液等進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，為疾病診斷和及時救治提供相關(guān)依據(jù)。 臨床上對于肝硬化合并感染者，一般首選第3 代頭孢菌素作為經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物，嚴(yán)重感染者可選用碳青霉烯類抗菌藥物。 本例患者感染的豚鼠氣單胞菌對多粘菌素B 耐藥，并未出現(xiàn)多重耐藥現(xiàn)象，與既往研究報道有差異，可能與病例單一、豚鼠氣單胞菌的來源及患者發(fā)病前未長期大量使用抗生素有關(guān)。

綜上所述，合并肝硬化、糖尿病等，患者免疫力低下，是豚鼠氣單胞菌的易感人群，因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)師應(yīng)重視病原菌培養(yǎng)，特別是在應(yīng)用抗菌藥物前行病原菌培養(yǎng)，并及時根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥，以降低豚鼠氣單胞菌感染患者的病死率。